Scoperta una nuova difesa contro i virus nei mammiferi

Molte infezioni virali vengono stroncate sul nascere dalla risposta immunitaria innata. Alcune proteine all'interno della cellula riconoscono l'infezione virale e innescano una cascata di segnali - la cosiddetta risposta interferonica. Questo attiva un meccanismo di protezione nelle cellule circostanti, mentre la prima cellula infettata di solito muore.

Nelle piante e negli invertebrati è noto un altro meccanismo di difesa dai virus, noto come RNA interference (RNAi). Questo meccanismo utilizza un prodotto intermedio del processo di copiatura del virus per costruire un'arma contro il virus stesso. Sebbene l'RNAi sia presente anche nei mammiferi, in precedenza i ricercatori pensavano che fosse coinvolto in altri processi cellulari di regolazione dei geni, ma non nella difesa immunitaria. Olivier Voinnet, professore di biologia dell'RNA all'ETH di Zurigo, e i suoi colleghi hanno ora pubblicato sulla rivista Science la prova che l'RNAi contribuisce effettivamente alla difesa dai virus nei mammiferi.

I piccoli RNA come arma antivirus specifica

I ricercatori hanno infettato le cellule staminali dei topi con due virus, il virus dell'encefalomiocardite (EMCV) e il virus Nodamura (NoV). Sono stati quindi in grado di rilevare nelle cellule brevi pezzi di RNA lunghi circa 22 nucleotidi, che corrispondevano chiaramente alla sequenza del materiale genetico virale e avevano tutte le caratteristiche delle molecole effettrici centrali dell'RNAi: i piccoli interferenti o siRNA. Questa era la prova che l'infezione virale aveva attivato il macchinario RNAi in queste cellule.

L'innesco della RNAi è una molecola di RNA insolita che viene prodotta quando il materiale genetico virale viene copiato: una lunga molecola di RNA a doppio filamento. Questa viene tagliata in brevi siRNA dai componenti del macchinario RNAi, che fungono quindi da dispositivo di homing: Poiché provengono dall'RNA virale e quindi si adattano perfettamente ad esso, dirigono le proteine delle forbici molecolari specificamente verso l'RNA virale. Questo viene quindi frammentato in parti innocue. Di conseguenza, il virus non può più replicarsi.

Protezione ideale per le cellule progenitrici

Voinnet fornisce due ragioni per cui il ruolo dell'RNAi nella difesa dei virus dei mammiferi è stato finora trascurato: in primo luogo, studi sulle piante - condotti dal suo gruppo di ricerca - e successivamente sugli invertebrati hanno dimostrato che molti virus hanno sviluppato un meccanismo di difesa che inibisce il macchinario RNAi della cellula infettata. Se tale difesa esistesse anche nei virus specializzati sui mammiferi, nasconderebbe l'RNAi antivirale. In secondo luogo, la maggior parte degli scienziati ha finora cercato prove di RNAi antivirale in cellule specializzate in cui la risposta interferonica fa la parte del leone nella difesa immunitaria. Voinnet e i suoi colleghi, invece, si sono concentrati sulle cellule staminali.

Le cellule staminali e presumibilmente anche quelle progenitrici non possono produrre una risposta all'interferone e quindi non possiedono la classica immunità innata. Questo ha perfettamente senso, dice Voinnet, perché la risposta dell'interferone porta alla morte della cellula infetta. Poiché intere popolazioni di cellule differenziate emergono da cellule precursori, anche queste verrebbero spazzate via quando la cellula precursore muore. Un'infezione virale in una cellula staminale sarebbe altrettanto fatale, poiché anche tutte le linee cellulari che ne discendono verrebbero infettate. "L'RNAi è quindi perfettamente adatto a proteggere le cellule progenitrici dai virus. Potrebbe addirittura essere l'unico tipo di immunità in grado di proteggere queste cellule dai virus", afferma Voinnet. E aggiunge: "Non sto suggerendo che l'RNAi antivirale esista solo nelle cellule staminali e progenitrici: Nel nostro studio dimostriamo di osservare l'RNAi anche nelle cellule differenziate, solo a un livello molto più basso".

"La bellezza è nella semplicità"

Per corroborare l'evidenza di un ruolo dell'RNAi nella difesa dai virus, i ricercatori hanno modificato geneticamente il virus Nodamura (NoV) e hanno eliminato quella che ritenevano essere la sua resistenza all'RNAi. Hanno poi reinfettato le cellule staminali di topo con il virus modificato e hanno osservato che le cellule tenevano sotto controllo il virus meglio del NoV non modificato. Inoltre, i ricercatori hanno trovato solo siRNA che corrispondevano al genoma del virus dopo l'infezione con il virus modificato. Ciò dimostra che l'RNAi ha effettivamente tenuto sotto controllo il virus. Tuttavia, questo meccanismo è emerso solo quando è stata eliminata la difesa del NoV contro l'RNAi. "Quindi, un'interazione simile tra difesa e resistenza virale esiste nei mammiferi, nelle piante e negli invertebrati", conclude Voinnet.

In uno studio condotto e pubblicato parallelamente dal collega di ricerca di Voinnet, Shou Wie Ding (Università di Riverside, USA), Ding e il suo team hanno dimostrato che i siRNA venivano prodotti anche nei tessuti dei topi neonati infettati con il NoV modificato. Con grande stupore dei ricercatori, questi siRNA erano identici a quelli che Voinnet e il suo team avevano trovato negli esperimenti con le cellule staminali. Questi siRNA hanno dato ai topi una protezione quasi totale contro il virus. "Questa prova è stata importante per dimostrare che l'RNAi antivirale funziona nell'organismo vivente, non solo nelle cellule staminali nel piatto di coltura", spiega Voinnet.

I ricercatori hanno così scoperto un'importante componente del sistema immunitario innato dei mammiferi. "La bellezza del sistema è la sua semplicità e, come ora sappiamo, la sua universalità", afferma Voinnet. "Il macchinario RNAi fa parte della cellula stessa, ma diventa un'arma specifica grazie all'RNA prodotto dal virus che sta combattendo. Poiché la specificità della risposta immunitaria è fornita dal virus stesso, il meccanismo può adattarsi a quasi tutti i virus. L'immunità non potrebbe essere più innata!" conclude Voinnet.