Seguire le formiche per ottenere un ingrediente attivo migliore

La strada verso un nuovo farmaco è lunga. Una volta individuato l'obiettivo di un nuovo principio attivo - ad esempio una proteina specifica che svolge un ruolo centrale in una malattia - è necessario sviluppare il principio attivo appropriato. A tal fine, le aziende farmaceutiche cercano nelle loro collezioni di sostanze chimiche quelle che hanno un effetto sulla proteina bersaglio. Tuttavia, queste sostanze sono spesso solo il punto di partenza di un lungo processo di personalizzazione e di tentativi ed errori: i chimici utilizzano simulazioni al computer per cercare di progettare la nuova molecola di farmaco in modo che abbia le proprietà desiderate nel modo più preciso possibile. Spesso gli effetti collaterali indesiderati vengono alla luce solo quando il principio attivo viene prodotto e testato, nel peggiore dei casi anche negli studi clinici.

Prevedere al computer quali effetti collaterali indesiderati avrà una molecola è attualmente possibile solo in misura limitata. "Il nostro obiettivo è identificare i problemi il prima possibile e sintetizzare solo i principi attivi più promettenti", spiega Gisbert Schneider, professore di progettazione di farmaci assistita da computer presso l'Istituto di scienze farmaceutiche dell'ETH di Zurigo. Molti candidati che hanno effetti indesiderati e desiderabili possono essere eliminati in una fase iniziale.

Potente modulo di previsione

Il gruppo di ricerca di Schneider ha sviluppato un modulo di simulazione in grado di prevedere i possibili effetti collaterali delle molecole di farmaci in modo più rapido e accurato rispetto ai programmi precedenti. L'algoritmo verifica l'interazione della rispettiva molecola con 640 proteine umane in pochi minuti. "Questo ci permette di avere il modulo di previsione più potente attualmente disponibile", spiega Schneider. Un test eseguito con un agente ipocolesterolemizzante, il fenofibrato, che è già noto per i suoi effetti collaterali, ha mostrato tutte le interazioni conosciute e alcune precedentemente sconosciute. Queste ultime potrebbero essere la causa di alcuni degli effetti collaterali del farmaco precedentemente inspiegabili.

Tuttavia, il modulo informatico sviluppato dal team di Schneider può fare ancora di più: combina i blocchi molecolari di un kit di costruzione virtuale per suggerire nuove sostanze attive. Controlla anche le rispettive interazioni con le 640 proteine umane e suggerisce la migliore combinazione possibile di elementi costruttivi.

Seguendo i "segni del profumo"

Il team di ricerca ha utilizzato un cosiddetto algoritmo delle formiche per consentire al software di cercare sostanze attive di nuova composizione. Come una colonia di formiche bottinatrici, l'algoritmo cerca nella cassetta degli attrezzi molecolari i componenti con le proprietà desiderate. A seconda della forza degli effetti desiderati e indesiderati dei nuovi prodotti virtuali, ai blocchi di costruzione viene assegnata una nota. Nel mondo delle formiche, ciò corrisponderebbe a marcare con un profumo il percorso verso il cibo. Nella fase successiva, i componenti vengono ricombinati e le proprietà della molecola risultante vengono rivalutate. Un componente che inizialmente aveva ottenuto un buon punteggio può uscire dalla rosa dei candidati perché ha troppi effetti collaterali in combinazione con un altro componente. In questo caso, il "marchio di profumo" dell'algoritmo della formica scompare, mentre il "marchio di profumo" per una migliore combinazione di blocchi di costruzione si rafforza a ogni passo di combinazione virtuale. Alla fine, l'algoritmo - come la colonia di formiche - trova il percorso più breve o migliore per arrivare a destinazione per tentativi ed errori.

"Gli algoritmi delle formiche sono utilizzati in robotica per ottimizzare i processi di produzione, ad esempio, ma ora abbiamo trasferito il trucco allo sviluppo di farmaci", spiega Schneider. Il fatto che non sia una singola formica a cercare il percorso, ma un intero sciame - in questo caso molti processi di ricerca che funzionano in parallelo e comunicano tra loro - significa che il modulo di simulazione progetta nuovi principi attivi in poche ore e suggerisce direttamente le fasi di sintesi chimica necessarie. "Grazie al nuovo software, possiamo fare in un solo giorno ciò che prima richiedeva fino a due settimane". Nella prossima fase, il team di Schneider intende collegare il modulo informatico a un robot di sintesi per automatizzare completamente la progettazione e la successiva sintesi.

Una visione per il futuro non è solo quella di trovare il miglior principio attivo per una specifica malattia, ma anche di sviluppare il farmaco per il singolo paziente, dice Schneider. "Se si potessero fornire all'algoritmo informazioni aggiuntive sul mondo proteico del paziente, esso potrebbe calcolare le interazioni che ci si può aspettare in questo particolare paziente", permettendo così di selezionare il farmaco giusto e di trattare il paziente con il minor numero possibile di effetti collaterali.