L'architecture d'un grand complexe de protéines élucidée

Il y a environ 25 ans, Michael Hall a découvert dans des cellules de levure la protéine "Target of Rapamycin" (TOR), un membre de la famille des protéines kinases, qui fait désormais partie des protéines les plus étudiées. Plus tard, on a également trouvé une protéine TOR dans les cellules somatiques.ù elle est connue sous le nom de mTOR - mammalian Target of Rapamycin.

Chez l'homme, mTOR joue un rôle important dans différentes maladies telles que le diabète, le cancer ou les maladies neurodégénératives. Comme son nom le laisse supposer, mTOR sert de cible à la substance médicale active rapamycine, qui l'inhibe. La rapamycine supprime efficacement la réponse immunitaire et est donc utilisée dans les transplantations pour éviter le rejet de l'organe transplanté. En raison de son rôle important dans la transmission des signaux dans la cellule, la mTor est également une cible pour les médicaments utilisés dans le traitement du cancer, par exemple contre le cancer du rein ou du pancréas.

Dans les cellules de mammifères, la kinase TOR est présente sous la forme de deux complexes protéiques différents sur le plan fonctionnel et structurel, mTORC1 et mTORC2. Les deux complexes sont d'énormes structures protéiques composées de mTOR et d'autres protéines. Dans ces deux constellations, mTOR exerce différentes fonctions. Elle contrôle la croissance et la taille des cellules, régule le métabolisme et l'équilibre énergétique. Seule mTORC1 peut être influencée par la rapamycine.

L'organisation de mTORC1 élucidée

En raison de l'immense complexité des complexes mTOR, il était jusqu'à présent très difficile d'obtenir un aperçu de leurs mécanismes d'action et de leurs structures. Les tentatives antérieures d'élucider la structure détaillée de la protéine et de ses partenaires ont jusqu'à présent échoué.

Aujourd'hui, un effort conjoint de l'équipe de Timm Maier et Michael Hall du Biocentre de l'Université de Bâle et du groupe du professeur Nenad Ban de l'ETH Zurich a porté ses fruits. Une approche multidisciplinaire combinant des méthodes biochimiques, cristallographiques et de microscopie électronique a permis aux scientifiques d'obtenir des aperçus inédits de l'architecture du complexe protéique mTORC1. La connaissance de cette structure est importante pour comprendre l'interaction de mTORC1 avec la rapamycine.

Nouvelles perspectives sur le mécanisme d'action

"Les résultats de ce travail, qui viennent d'être publiés dans la revue Science, sont très excitants pour nous. Ils expliquent pour la première fois les mécanismes par lesquels les substrats protéiques sont amenés au centre actif du complexe mTORC1, comment la rapamycine modifie la composition du complexe et influence sa spécificité de substrat", explique Nenad Ban. Cela conduit à son tour aux effets pharmaceutiques observés de la rapamycine.

La structure de cet immense ensemble de protéines est extraordinaire et les résultats de l'étude indiquent avec précision où se trouvent les lieux d'interaction des protéines partenaires et comment celles-ci sont disposées.

Les résultats de l'étude ont également surpris Timm Maier : "Même si l'on savait déjà beaucoup de choses sur mTORC1, nos résultats révèlent néanmoins des choses étonnamment nouvelles". Chaque protéine de ce complexe joue un rôle dans la régulation de son activité et contrôle ainsi la cascade de signalisation intracellulaire.

Plus que la somme de ses parties

Grâce à leur étude, les chercheurs ont posé les bases d'autres recherches visant à mieux comprendre la fonction de chacune des protéines du complexe.

Ainsi, il est désormais possible d'étudier précisément la fonction de chaque protéine du complexe. "Il n'est guère utile de ne regarder que les parties individuelles, car les interactions de toutes les protéines au sein du complexe sont déterminantes pour sa fonction. L'ensemble est bien plus que la somme de ses parties", explique Maier.

Une régulation fine de l'activité de TOR est extrêmement importante, car les moindres perturbations peuvent avoir de graves conséquences. Ainsi, une mauvaise régulation des voies de signalisation contrôlées par TOR peut conduire à toute une série de maladies, comme par exemple le cancer, les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives.

Ce texte est basé sur une page externeCommuniqué de presse du biocentre de l'université de Bâle.