Un gardien d'écluse nommé vigiline

L'Oktoberfest à Munich laisse des traces dans le corps : les repas gras et l'alcool en abondance font que le foie a beaucoup à faire. Cet organe stocke en effet une partie des graisses ingérées (et transforme l'alcool en graisse), mais les libère aussi dès que l'excès est passé.

Mais si les excès persistent et ne sont pas compensés par l'exercice physique et le sport, l'individu devient obèse et diabétique, et une stéatose hépatique se développe. Si l'on prend des mesures correctives à temps, le foie peut généralement se remettre complètement de l'obésité. Dans le pire des cas, l'organe s'enflamme, ce qui est pratiquement impossible à traiter.

Du foie gras à la crise cardiaque

Un foie gras s'accompagne également de mauvais taux de lipides sanguins. Si le foie s'engraisse, il libère - pour se soulager - des graisses dans le sang, dont de "bonnes" lipoprotéines de haute densité (HDL), mais aussi de "mauvaises" lipoprotéines de basse densité (LDL) et leur précurseur, les lipoprotéines de très basse densité (VLDL).

Si les concentrations de LDL et de VLDL dans le sang sont élevées, un rétrécissement des vaisseaux se forme par ce que l'on appelle des plaques d'athérosclérose. Si une plaque se détache, il y a un risque d'occlusion vasculaire, ce qui peut entraîner un infarctus du myocarde ou une attaque cérébrale.

Découverte d'un nouveau régulateur

L'équipe de Markus Stoffel, professeur de sciences moléculaires de la santé à l'ETH Zurich, en collaboration avec d'autres scientifiques en Suisse, en Allemagne et aux États-Unis, s'est penchée de plus près sur le lien entre surpoids, foie gras et calcification des vaisseaux. Et ils ont découvert quelque chose de surprenant : les scientifiques ont réussi à identifier une protéine appelée vigiline dans les cellules hépatiques, qui est une sorte de gardien des écluses. Celle-ci régule la libération de graisses, dont les VLDL, du foie dans le sang.

Les chercheurs ont trouvé de la vigiline en grand nombre dans les cellules hépatiques de souris en surpoids. Et ils ont également fait des découvertes chez l'homme : "Le taux de vigiline dans les cellules hépatiques des personnes atteintes de stéatose hépatique est fortement corrélé au pourcentage de graisse dans le foie. En d'autres termes, plus les cellules hépatiques contiennent de graisse, plus la quantité de vigiline est élevée", explique Stoffel.

Influence sur les transporteurs

Dans une étude qui vient d'être publiée dans la revue Nature Communications, le professeur de l'ETH et ses collaborateurs montrent que la vigiline régule surtout les protéines qui transportent les graisses depuis le foie. La molécule ne se lie toutefois pas directement à ces protéines de transport, mais à certains sites de l'ARN messager correspondant.

L'ARN messager est la transcription d'un gène. Il constitue le véritable plan de construction de la protéine correspondante et est transporté hors du noyau cellulaire vers les ribosomes. Ces petites machines moléculaires construisent la protéine à partir de l'ARN messager.

On suppose que la vigiline achemine de manière ciblée l'ARN messager auquel elle se lie vers les ribosomes. Mais elle n'est pas seulement un véhicule de transport, elle accélère également la production de la protéine correspondante.

L'une de ces protéines "promues" par Vigilin est l'apolipoprotéine B (ApoB). Celle-ci est responsable de l'exportation des triglycérides du foie. Les triglycérides favorisent également la calcification des vaisseaux, puisqu'ils sont plus fréquents en cas d'obésité.

De nouvelles méthodes éclairent les relations

Pour établir le lien de cause à effet entre la vigiline et l'athérosclérose, les chercheurs ont inhibé la formation de cette protéine dans le foie de souris à l'aide d'un nouveau procédé d'interférence ARN. En conséquence, les animaux souffraient nettement moins d'athérosclérose que ceux dont la vigiline fonctionnait normalement. A l'inverse, une formation accrue de vigiline a entraîné des dépôts massifs dans les vaisseaux.

"La vigiline intervient dans la régulation des gènes à un niveau qui n'a guère été étudié jusqu'à présent", explique Stoffel. On comprend désormais de mieux en mieux comment les gènes sont régulés au niveau de l'ADN. On sait également assez bien comment la structure de l'ARN messager est régulée sur la base du modèle d'ADN. Mais on ne sait que très peu de choses sur la régulation du passage de l'ARN messager à la protéine. La découverte que la vigiline intervient à ce niveau de régulation est donc d'autant plus précieuse. Fait passionnant pour les chercheurs : la vigiline est la première protéine de liaison à l'ARN à avoir été trouvée en relation avec l'obésité et le diabète.

Une structure inconnue

En revanche, la structure atomique de la vigiline n'est pas encore connue. Plusieurs groupes du monde entier y travaillent. Stoffel se représente la molécule de vigiline comme une sorte de "pieuvre" à plusieurs bras : La molécule présente 14 sites de liaison différents pour une molécule d'ARN messager. Chacun de ces bras est capable de se lier à un domaine d'ARN spécifique et d'accélérer le processus de production de la protéine correspondante.

Le chercheur espère que cette découverte permettra de trouver un éventuel traitement contre la stéatose hépatique. Comme la vigiline peut agir sur plusieurs protéines, elle n'est toutefois pas une cible thérapeutique facile, car les effets secondaires sont difficiles à évaluer. Les chercheurs ont néanmoins déposé un brevet pour leur découverte. Stoffel pense que l'industrie pharmaceutique pourrait envisager cette cible si d'autres études dans d'autres modèles montrent un avantage thérapeutique.