Nuovo elemento di controllo nella rigenerazione del fegato

Il fegato è un miracolo: è l'unico organo che può rigenerarsi completamente senza cicatrici, anche dopo gravi lesioni. Per questo motivo una parte del fegato può essere rimossa per la donazione di organi e utilizzata per un'altra persona. Il fegato umano ricresce fino alle sue dimensioni originali nel giro di poche settimane, se non scende al di sotto di una certa dimensione minima. Tuttavia, se qualcuno dona una parte del proprio fegato a un'altra persona, le dimensioni delle parti di fegato rimanenti sia del donatore che del ricevente sono al limite della loro capacità rigenerativa. La ricerca e la medicina sono quindi molto interessate a ottimizzare ulteriormente questa straordinaria capacità del fegato. A tal fine, è importante identificare i geni coinvolti nella rigenerazione e le proteine da essi derivate e studiarne la funzione.

Fare carriera con la proteomica

I ricercatori dell'ETH del gruppo di Sabine Werner, professoressa di biologia cellulare, insieme all'esperto di proteomica Ulrich auf dem Keller, hanno quindi scelto un nuovo approccio per identificare attori molecolari e vie di segnalazione precedentemente sconosciuti nella rigenerazione del fegato. I ricercatori erano particolarmente interessati alle proteine che avviano la rigenerazione nelle prime 24 ore dopo una lesione, cioè prima che le cellule epatiche inizino a moltiplicarsi.

Utilizzando un'analisi proteica su larga scala, hanno determinato più di 2500 proteine dal fluido cellulare e dai nuclei delle cellule epatiche di topo. Hanno analizzato fegati intatti e fegati da cui erano stati precedentemente rimossi chirurgicamente due terzi del fegato. La procedura è simile a quella eseguita nell'uomo, ad esempio dopo l'asportazione di un tumore.

Scoperto un interruttore centrale

Utilizzando metodi statistici e conoscenze biologiche pregresse, i ricercatori hanno ristretto la selezione delle proteine trovate. Alla fine, Nedd4-1 si è distinta dalla massa. Successive indagini hanno infine confermato che Nedd4-1 svolge un ruolo centrale nella rigenerazione del fegato.

Sabine Werner e i suoi colleghi conoscevano già Nedd4-1. Si tratta di un enzima che ubriaca il fegato: Si tratta di un enzima che ubiquitina altre proteine, cioè le modifica allegando la piccola proteina ubiquitina. "Tuttavia, siamo rimasti sorpresi dal fatto che si sapesse molto poco sull'ubiquitinazione nella rigenerazione del fegato e che non si sapesse nulla sul ruolo di Nedd4-1 in questo processo", afferma l'ETH.

I cosiddetti esperimenti di knockdown hanno dimostrato agli scienziati che questo enzima svolge effettivamente un ruolo centrale. Utilizzando speciali acidi ribonucleici, noti agli esperti come small interfering RNA (siRNA), i ricercatori sono riusciti a disattivare Nedd4-1 nel fegato dei topi. Le cellule epatiche colpite da questo silenziamento non erano più in grado di dividersi in modo efficiente e i fegati parzialmente amputati degli animali si rigeneravano male o non si rigeneravano affatto. Ciò ha portato al fallimento di questo organo vitale dopo pochi giorni, tanto che gli animali in esame hanno dovuto essere eutanasia in tempo utile. L'eliminazione di Nedd4-1 non ha avuto alcun effetto sulle cellule di un fegato non danneggiato.

Importanti recettori influenzati

Gli scienziati dell'ETH sono stati anche in grado di mostrare come funziona Nedd4-1. L'enzima agisce indirettamente attivando la segnalazione attraverso i recettori dei fattori di crescita situati nella membrana delle cellule epatiche.

In caso di lesione, indipendentemente dal tessuto, vengono rilasciate in circolazione grandi quantità di fattori di crescita. Per stimolare le cellule a moltiplicarsi, questi fattori di crescita devono agganciarsi a determinati recettori sulla superficie cellulare. Ciò innesca una cascata di segnali, al termine della quale la cellula riceve il comando di dividersi. Nedd4-1 attiva una molecola adattatrice che si lega a tale recettore. Solo quando Nedd4-1 ha fornito a questo adattatore una molecola di ubiquitina, viene dato il segnale iniziale per la divisione cellulare e la rigenerazione del fegato.

Senza Nedd4-1, l'adattatore non viene attivato in modo efficiente, se non del tutto, e la catena di segnalazione è gravemente compromessa. "Ora siamo riusciti a osservare questo processo in vivo per la prima volta", spiega Ulrich auf dem Keller.

Possibile bersaglio farmaceutico

Nedd4-1 potrebbe essere un bersaglio interessante per interventi farmaceutici, ad esempio per promuovere la rigenerazione del fegato con farmaci adatti o per intervenire nei tumori bloccando Nedd4-1. "Questa proteina ha una funzione chiave nell'effetto dei fattori di crescita", spiega auf dem Keller. Sebbene lo studio sia stato condotto sui topi, è facilmente trasferibile all'uomo. Le stesse proteine si trovano nelle cellule epatiche umane e in quelle dei topi. La rigenerazione nell'uomo e negli animali è paragonabile.

"Tuttavia, ciò che stiamo mostrando è ancora ricerca fondamentale", sottolinea Werner. È quindi incerto se le nuove scoperte potranno essere utilizzate un giorno. Perché anche l'intera storia è complicata. Una crescita eccessiva (del fegato) può portare a tumori. "La rigenerazione ha alcuni parallelismi con il cancro", dice l'ETH. È dimostrato che Nedd4-1 è sempre più prodotto nel cancro del fegato. "Quindi una quantità eccessiva non va bene, ma nemmeno una quantità insufficiente. Dobbiamo scoprire dove si trova l'equilibrio. Per farlo, dobbiamo capire molto meglio l'interazione dei vari fattori prima di poter pensare di intervenire direttamente nella rigenerazione del fegato influenzando proteine specifiche", afferma Werner.