L'aggregazione come deposito intermedio

Gli aggregati proteici hanno una cattiva reputazione: diverse malattie umane, soprattutto quelle del sistema nervoso come l'Alzheimer, il Parkinson o la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sono causate da proteine degenerate che si accumulano nelle cellule nervose, dando origine ad aggregati che le cellule non riescono a sciogliere. Di conseguenza, le cellule muoiono.

In uno studio condotto su cellule di lievito, i ricercatori guidati dai professori Matthias Peter e Reinhard Dechant hanno fatto nuova luce sugli aggregati proteici. L'articolo corrispondente è stato appena pubblicato sulla rivista scientifica "Nature Cell Biology". Gli scienziati dell'ETH hanno dimostrato che questi aggregati proteici si formano nelle cellule di lievito in presenza di fattori di stress come la mancanza di cibo o il calore. Dopo aver superato lo stress, le cellule sono in grado di sciogliere nuovamente gli aggregati e di riciclare rapidamente i singoli componenti per utilizzarli nel metabolismo cellulare.

Formazione di grumi sotto sforzo

Come esempio di proteina che si aggrega sotto stress, i ricercatori hanno scoperto l'enzima Cdc19, che fornisce energia alla cellula. I ricercatori hanno scoperto che Cdc19 si scompone nelle sue quattro subunità identiche quando viene a mancare il glucosio. Queste cambiano la loro forma originale e si combinano con altre molecole, come gli acidi ribonucleici o altri enzimi, formando aggregati. I ricercatori chiamano questi aggregati granuli di stress. Una volta incorporato in un aggregato, Cdc19 diventa inattivo e non è più in grado di produrre carburante per la cellula. Durante questo periodo, la cellula non può né crescere né moltiplicarsi.

Tuttavia, il processo può essere invertito. Non appena lo stress è terminato, i corpi di stress si dissolvono e le quattro subunità di Cdc19 si assemblano in modo che l'enzima possa riprendere il suo lavoro nel metabolismo degli zuccheri.

I grumi hanno quindi uno scopo ben preciso, spiega Matthias Peter: "La cellula di lievito utilizza gli aggregati come una sorta di sito di stoccaggio per enzimi importanti, in modo che non vengano scomposti in situazioni di stress e possano essere riattivati immediatamente dopo essere sopravvissuti allo stress". Gli aggregati proteggerebbero queste molecole dalla scomposizione da parte dei macchinari di smaltimento della cellula stessa. Se la cellula dovesse ricostruire questi composti dopo ogni situazione di stress, le costerebbe molto tempo ed energia.

Una semplice sequenza è sufficiente per l'aggregazione

I ricercatori hanno anche chiarito come e perché Cdc19 può aggregarsi. Hanno identificato una sottoregione breve, dispiegata e semplice nella struttura di una subunità di Cdc19. In gergo tecnico, queste aree sono chiamate "regioni a bassa complessità" (LCR). Secondo i ricercatori, si trovano anche in altre proteine che formano aggregati in altri organismi, compreso l'uomo.

"Le LCR sono esposte dal decadimento del complesso enzimatico e innescano l'aggregazione", spiega Peter. "È stato quindi importante per noi identificare questa sequenza in Cdc19. Nel lievito, l'LCR di Cdc19 è nascosto allo stato normale o presenta diversi gruppi fosfato, che lo rendono "incapace di agire". Solo in condizioni di stress nutrizionale l'LCR emerge e i gruppi fosfato vengono rimossi. Solo allora si possono formare aggregati.

Risultati importanti

"La nostra ricerca ha creato uno spirito di ottimismo nella comunità scientifica", afferma Reinhard Dechant, capogruppo dell'Istituto di biochimica, che ha guidato lo studio insieme a Matthias Peter. In precedenza, gli aggregati erano visti principalmente come particelle che causano la malattia, perché i pazienti erano visti solo come il risultato del processo - placche proteiche insolubili che causano la malattia. "Il nostro lavoro fa luce anche sull'inizio della formazione degli aggregati e sulla loro progressione", afferma Dechant. Gli aggregati proteici non si formano esclusivamente a causa di una malattia, ma perché la cellula ne ha bisogno per sopravvivere a una situazione di stress. "Siamo riusciti a dimostrare per la prima volta che la formazione e la dissoluzione degli aggregati è un meccanismo importante delle cellule".

Altri gruppi di ricerca dell'ETH di Zurigo, che hanno studiato tali aggregati in cellule di lievito, sono giunti in precedenza a conclusioni simili. Altri scienziati dell'ETH sono riusciti a dimostrare che gli aggregati di proteine degenerate funzionano, tra l'altro, come una memoria e aiutano le cellule a memorizzare le esperienze passate (negative). (L'ETH News ha riferito). Sembra quindi che l'aggregazione funzionale di alcune proteine sia un meccanismo di regolazione molto diffuso.