Guérir les maladies intestinales avec un mélange de bactéries de laboratoire
Lorsque l'écosystème intestinal est complètement déséquilibré, la seule solution est souvent une transplantation fécale. Comme une telle opération est risquée, les chercheurs du spin-off de l'ETH Pharmabiome développent désormais une alternative sûre.
Environ 500 espèces de bactéries différentes vivent dans nos intestins. Elles aident à digérer nos aliments en décomposant les grosses molécules, comme les fibres alimentaires, en petites molécules qui passent dans le sang et servent ainsi de nutriments et de source d'énergie pour le corps. Ensemble, les micro-organismes forment un écosystème complexe et finement équilibré, dans lequel chaque type de bactérie assume une tâche partielle spécifique.
Les chercheurs du spin-off Pharmabiome de l'ETH se sont fixé pour objectif de reproduire une "structure de base" de cet écosystème avec un mélange standardisé d'une petite douzaine d'espèces de bactéries. Ce mélange pourrait un jour aider les personnes dont l'écosystème intestinal est déréglé.
Une transplantation à risque
C'est par exemple le cas lors d'une infection par Clostridium difficile le cas . Il s'agit d'une espèce de bactérie qui produit une substance toxique et endommage ainsi la paroi intestinale. Les patients souffrent de diarrhée et de perte de poids et peuvent, dans les cas extrêmes, faire une hémorragie interne. Les antibiotiques atténuent les symptômes, mais ne parviennent pas toujours à éradiquer complètement l'agent pathogène. Une recrudescence de la maladie est une conséquence fréquente, et seule une transplantation fécale peut alors souvent aider : on introduit dans l'intestin des patients les selles saines d'un volontaire généralement apparenté, dans l'espoir que cette "culture de démarrage" permette de reconstituer une flore intestinale intacte (un microbiome intact) capable de tenir l'agent pathogène en échec.
"De telles transplantations fécales ne sont toutefois réalisées qu'avec réticence, car elles sont risquées", explique Tomas de Wouters, microbiologiste et CEO de Pharmabiome. Le principal problème est que personne ne peut prévoir comment la flore intestinale d'un donneur va se développer dans l'intestin du receveur. "Même chez les donneurs sains, il n'y a pas que des bactéries utiles dans l'intestin, mais aussi des agents pathogènes potentiels", explique de Wouters. "Alors que les bactéries potentiellement nocives sont tenues en échec dans un écosystème intestinal sain, elles peuvent prendre le dessus dans un intestin endommagé. Cela aurait de graves conséquences".
Culture sans oxygène
De Wouters et ses collègues de Pharmabiome souhaitent donc créer un produit standardisé et contrôlé - et donc sûr - que l'on puisse administrer sans risque aux patients. Mais c'est plus facile à imaginer qu'à mettre en œuvre, car la flore intestinale est difficile à reproduire dans son ensemble en laboratoire. Il est difficile d'isoler et d'étudier des espèces bactériennes individuelles, surtout parce que la grande majorité des bactéries intestinales se sont adaptées à la vie sans oxygène et ne survivent pas à l'air. "Dans notre laboratoire, nous travaillons dans une chambre sans oxygène", explique de Wouters. "Cela demande beaucoup de travail, et cela explique aussi pourquoi les microbiologistes n'ont jusqu'à présent isolé et étudié qu'une fraction de toutes les espèces de bactéries intestinales".
L'approche de Pharmabiome : Les scientifiques ont recherché les espèces clés qui "tiennent" l'écosystème intestinal complexe. Ils ont isolé des bactéries à partir d'échantillons de selles de volontaires sains et ont étudié dans quelles conditions elles pouvaient être cultivées et quelles tâches biochimiques les bactéries assumaient. Ils ont ainsi réussi à cultiver des espèces qui ne l'étaient pas jusqu'à présent.
En outre, les chercheurs ont constitué un mélange d'une petite douzaine d'espèces couvrant les tâches de base de l'écosystème intestinal, une sorte de flore intestinale minimale. Et ils ont développé une méthode permettant de la multiplier facilement et à moindre coût en grandes quantités. Les scientifiques ont fait breveter cette flore intestinale minimale.
Les essais cliniques comme objectif
Actuellement, les scientifiques sont en train de tester les bactéries de culture en laboratoire. Des essais sur des souris dont la flore intestinale était perturbée ont montré que le mélange permettait de rétablir l'équilibre, et ce mieux qu'avec une transplantation fécale. "Nous souhaitons maintenant tester le plus rapidement possible la sécurité et la tolérance de notre mélange sur des patients. Nous sommes actuellement à la recherche d'une entreprise partenaire qui souhaiterait réaliser de tels essais cliniques avec nous", explique de Wouters.
Les domaines d'application possibles de la flore intestinale artificielle issue des laboratoires Pharmabiome ne se limitaient pas aux Clostridium-difficile-infections, comme le souligne de Wouters. Il s'agit également de rétablir l'équilibre d'un écosystème intestinal déséquilibré en cas de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin comme la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, ainsi qu'en cas de cancer de l'intestin. En outre, des applications sont envisageables pour les maladies métaboliques chroniques comme l'obésité, le foie gras et le diabète. Des études ont montré l'influence de la flore intestinale sur ces maladies.
Pour le développement des produits et l'identification des applications, la jeune spin-off bénéficie de l'expertise des biotechnologues de l'ETH, qui ont développé des méthodes de culture de flores intestinales complexes, et des spécialistes en gastro-entérologie de l'Hôpital universitaire de Zurich. "Nous avons un contact très étroit avec la clinique de gastroentérologie. Le directeur de la clinique est cofondateur de notre entreprise", explique de Wouters. "Notre développement est ainsi proche des patients".