L'integratore ormonale lascia tracce
Nei maiali, gli interferenti endocrini portano a cambiamenti nell'espressione genica che si ripercuotono anche sulla generazione successiva. Lo ha dimostrato un team di ricercatori dell'ETH di Zurigo e del TU di Monaco. I risultati potrebbero essere trasferiti anche all'uomo.
![Una scrofa madre allatta la sua prole: se riceve piccole quantità di una sostanza ormonale attiva durante l'intero periodo di gestazione, l'attività di alcuni geni cambia. Questo si trasmette anche ai suinetti. (Immagine: www.colourbox.com)](/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2018/06/oestradiol-veraendert-epigenetik/_jcr_content/news_content/fullwidthimage/image.imageformat.930.1934163521.jpg)
Gli interferenti endocrini, cioè le sostanze esogene, fornite dall'esterno, che hanno un effetto uguale o simile a quello degli ormoni dell'organismo, sono da tempo oggetto di dibattito pubblico. Sostanze chimiche come il bisfenolo A o gli ftalati, utilizzati come plastificanti nelle materie plastiche, possono essere collegate alla crescente infertilità di uomini e donne.
In un esperimento sui maiali, i ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Monaco sono riusciti a dimostrare per la prima volta che anche la somministrazione di quantità estremamente ridotte di una sostanza ormonale attiva - in questo caso un estrogeno endogeno come sostanza modello - può portare non solo a cambiamenti epigenetici nel materiale genetico della scrofa madre. Anche gli embrioni colpiti nello stesso periodo presentano tali cambiamenti, che sono ancora rilevabili anche nella prole adulta. Lo studio corrispondente è stato recentemente pubblicato sulla rivista scientifica "pagina esternaRapporti scientifici".
Finestra temporale di maggiore sensibilità
"Le sostanze ormonali, in particolare gli estrogeni, sono estremamente efficaci anche a dosi molto basse", spiega Susanne Ulbrich, professoressa di fisiologia animale all'ETH di Zurigo. Se e in che misura le sostanze messaggere endogene o esogene hanno effetto dipende anche dalla finestra temporale in cui agiscono sull'organismo. "L'organismo reagisce in modo sensibile alle interferenze ormonali provenienti dall'esterno, ad esempio nella fase embrionale all'inizio della gravidanza".
Ulbrich e i suoi collaboratori hanno esaminato questa finestra temporale in un esperimento su pecore suine: Gli scienziati hanno somministrato alle madri diverse dosi di 17-beta-estradiolo, un estrogeno naturale, attraverso l'alimentazione quotidiana, simulando l'assunzione di sostanze ormonali attraverso l'acqua potabile o il cibo; per tutta la gestazione o solo nei primi dieci giorni dopo la fecondazione.
Il dosaggio più basso corrispondeva all'equivalente della dose giornaliera consentita per gli esseri umani (0,05 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo). Inoltre, gli scienziati hanno testato una dose vicina al "livello di non effetto osservato" (10 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno) e una dose elevata (1000 microgrammi per chilogrammo al giorno) come esempio di ingestione accidentale della pillola contraccettiva durante l'inizio della gravidanza. Per confronto, i ricercatori hanno esaminato anche animali a cui non hanno somministrato estradiolo.
I ricercatori hanno quindi analizzato l'espressione genica e i cambiamenti epigenetici in vari tessuti delle scrofe madri e nella generazione successiva, sia negli embrioni di 10 giorni (blastocisti) sia nella prole adulta di un anno.
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Attività geniche alterate
Gli scienziati hanno trovato quello che cercavano: Su 57 geni correlati all'estradiolo, l'estradiolo alterava l'espressione di circa due dozzine di geni studiati in modo specifico per ogni tessuto, a seconda della dose. La maggior parte di questi appartiene a geni che controllano il ciclo cellulare o sopprimono la crescita dei tumori. Questi cambiamenti erano più pronunciati nel corpo luteo e nell'endometrio, nonché nel cuore e nei muscoli scheletrici delle scrofe.
I ricercatori hanno inoltre riscontrato cambiamenti epigenetici in alcuni geni selezionati nel tessuto epatico delle scrofe. Cambiamenti simili in questi geni si sono verificati anche negli embrioni e sono stati riscontrati in età adulta: anche nelle femmine di un anno i ricercatori hanno riscontrato che il modello epigenetico di questi geni era cambiato.
I cambiamenti epigenetici sono causati, ad esempio, dall'aggiunta o dalla rimozione di piccoli gruppi chimici in determinati punti del DNA, come i gruppi metilici. Ciò può modificare l'espressione dei geni interessati e quindi la funzione della cellula.
Cambiamenti permanenti
![Anche i primi embrioni - qui una blastocisti - mostrano gli stessi cambiamenti genetici delle scrofe madri. (Immagine: ETH di Zurigo)](/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2018/06/oestradiol-veraendert-epigenetik/_jcr_content/news_content/textimage_1695018115/image.imageformat.text50percent.286456431.jpg)
"Non abbiamo riscontrato effetti gravi sulla salute della prole adulta, ma solo lievi cambiamenti nella densità ossea e nel rapporto tra massa grassa e massa muscolare, ad esempio", spiega Ulbrich. Attualmente non è ancora chiaro quali siano gli effetti a lungo termine dei cambiamenti epigenetici e se l'interazione di molte sostanze ormonali a cui gli esseri umani sono esposti quotidianamente aggravi la situazione.
"È urgente anche un'osservazione a lungo termine su più generazioni", afferma l'ETH. "I cambiamenti epigenetici possono verificarsi in una sola generazione, ma possono essere trasmessi in modo permanente alla generazione successiva. Possiamo già dimostrare chiaramente che gli ormoni hanno un effetto rilevabile dopo un breve periodo di esposizione e in quantità molto ridotte".
Sulla base dei risultati, l'esperto di fisiologia riproduttiva chiede di riconsiderare le quantità di dosi giornaliere consentite o la dose "senza livello di effetto osservato". I cambiamenti ormonali nei suini durante la gravidanza sono abbastanza simili a quelli degli esseri umani, per cui i risultati del suo studio sono facilmente trasferibili all'uomo e potrebbero persino essere più significativi di quelli ottenuti, ad esempio, da uno studio sui topi.
"Le raccomandazioni o i valori soglia attuali sono probabilmente troppo alti", afferma la ricercatrice. I cambiamenti epigenetici riscontrati indicano chiaramente che è avvenuta un'esposizione a una sostanza ormonale, anche in quantità minime. In futuro si dovrà indagare più approfonditamente su come si sono verificati esattamente i cambiamenti e quali sono i loro effetti a lungo termine". La sensibilità dell'embrione precoce non deve essere sottovalutata in nessun caso".
Riferimento alla letteratura
Van der Weijden VA, Flöter VL, Ulbrich SE. L'estradiolo-17β orale gestazionale a basso dosaggio induce un'alterata metilazione del DNA di CDKN2D e PSAT1 negli embrioni e nella prole adulta. Scientific Reports (2018) 8:7494. DOI:pagina esterna10.1038/s41598-018-25831-9