Indizi nascosti nel tessuto canceroso

I ricercatori guidati da Gunnar Rätsch, professore di informatica biomedica all'ETH di Zurigo, hanno analizzato il più grande set di dati genetici della medicina oncologica: l'American Cancer Genome Atlas (vedi riquadro). L'atlante combina le informazioni genetiche delle cellule tumorali di diverse migliaia di pazienti affetti da cancro e di 33 diversi tipi di cancro a livello di DNA e RNA. Grazie alle loro analisi, gli scienziati di Scoprite l'ETH hanno scoperto nuovi cambiamenti molecolari specifici per il cancro che potrebbero essere utilizzati nella terapia del cancro.

Molte precedenti analisi genetiche del cancro si sono concentrate sul DNA, cioè sulla "versione master" dell'informazione genetica. Si è cercato di capire se i geni contengono mutazioni specifiche per il tumore. Si è anche indagato se i geni sono particolarmente attivi o inattivi in modo specifico per il tumore.

I ricercatori dell'ETH hanno fatto un ulteriore passo avanti e hanno analizzato più da vicino le molecole di RNA. Si tratta di copie del DNA presenti nella cellula. Prima di fungere da modello per la biosintesi delle proteine, vengono modificate da vari processi cellulari: In un processo noto come splicing, enzimi specializzati tagliano intere sezioni della molecola di RNA e riassemblano le sezioni precedenti e successive. Una molecola di RNA può essere "splicata" in diversi modi. Gli esperti parlano quindi di "splicing alternativo". In altre parole, una molecola di RNA può fornire il progetto di diverse forme proteiche come copia di un gene, e il percorso per questo viene impostato durante lo splicing.

Lo splicing alternativo è comune

Rätsch e i suoi colleghi hanno analizzato i dati genetici del cancro per individuare lo splicing alternativo specifico del tumore su una scala senza precedenti. I ricercatori hanno utilizzato le sequenze di molecole di RNA di 8700 pazienti affetti da cancro. Hanno trovato decine di migliaia di varianti di splicing alternativo precedentemente non descritte che si verificano ripetutamente in molti pazienti oncologici.

Nella loro analisi, i ricercatori hanno anche potuto dimostrare che lo splicing alternativo è significativamente più pronunciato nel tessuto tumorale rispetto al tessuto corporeo sano nella maggior parte dei tipi di cancro analizzati. Questo fenomeno è particolarmente pronunciato negli adenocarcinomi polmonari, dove lo splicing alternativo si verifica il 30% in più rispetto al tessuto sano.

Il pagina esternaStudio ha inoltre fornito nuove conoscenze sui fattori molecolari che causano l'alto tasso di splicing alternativo nel cancro. Sebbene siano già note alcune mutazioni geniche che favoriscono lo splicing alternativo, gli scienziati sono ora riusciti a identificare altri quattro geni coinvolti.

Nuovi siti di aggancio per l'immunoterapia

"Il cancro porta a cambiamenti molecolari e funzionali nelle cellule. Si potrebbe dire che nelle cellule tumorali c'è molta sabbia negli ingranaggi", afferma André Kahles, post-dottorando nel gruppo di Rätsch e uno dei due primi autori dello studio. "A livello molecolare, i cambiamenti non sono solo singole mutazioni del DNA, come è noto da tempo, ma anche, in larga misura, diversi splicing dell'RNA, come siamo stati in grado di dimostrare nella nostra analisi completa."

Secondo gli scienziati, non tutti i cambiamenti molecolari a livello di RNA appena scoperti portano anche a cambiamenti funzionali nelle cellule tumorali. Tuttavia, le differenze molecolari possono essere utilizzate per nuovi approcci terapeutici: le cellule che presentano forme di splicing tipiche del cancro potrebbero essere trattate con l'immunoterapia.

Nell'"immunoterapia mirata del cancro", il sistema immunitario dell'organismo viene attivato in modo tale da riconoscere le caratteristiche di riconoscimento molecolare tipiche del cancro e da attaccare e uccidere in modo specifico il tessuto canceroso. Il tessuto corporeo sano, invece, non viene attaccato.

Attualmente, solo una minoranza di pazienti oncologici può essere trattata con questo approccio, soprattutto perché le caratteristiche di riconoscimento specifiche del tumore che possono essere utilizzate per l'immunoterapia erano note in precedenza solo in circa il 30% dei casi in alcuni tipi di cancro in cui è stato studiato. Le varianti di splicing alternativo appena scoperte portano a modifiche delle proteine che possono servire anche come caratteristiche di riconoscimento specifiche del tumore: In circa il 75% dei tipi di cancro analizzati, sono ora presenti caratteristiche di riconoscimento che possono essere utilizzate per lo sviluppo di farmaci specifici.

Analisi complessa di grandi quantità di dati

Anche le semplici informazioni sulla frequenza dello splicing alternativo sono molto significative. Gli scienziati sospettano che il tessuto tumorale con molti processi di splicing sia particolarmente suscettibile a un'altra forma di immunoterapia - l'immunoterapia non diretta. Ora vogliono verificare questa ipotesi nell'ambito del progetto "pagina esternaSalute personalizzata e tecnologie correlate"(PHRT) dell'ETH.

Per questo studio, gli scienziati hanno analizzato dati grezzi per diverse centinaia di terabyte. "L'analisi di tali quantità di dati richiede un'enorme quantità di tempo di calcolo e sistemi di archiviazione veloci. Lo studio non sarebbe stato possibile senza un computer supercalcolatore", afferma l'ETH Professor Rätsch. Quando lui e i suoi colleghi sono arrivati all'ETH di Zurigo due anni fa dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, dove avevano iniziato questo studio, hanno inizialmente allestito il sistema informatico "Leonhard Med" insieme ai Servizi informatici dell'ETH. Ciò consente di elaborare in modo sicuro grandi volumi di dati genomici e altri dati medici.