Dare un volto alla superficie cellulare

Sulla superficie delle cellule, ancorate alla membrana cellulare, si trova un gran numero di proteine diverse che svolgono funzioni vitali per la cellula. Sono antenne per il mondo esterno, inviano e ricevono segnali che permettono alle cellule di comunicare tra loro. Sono anche delle chiuse per le molecole e trasportano le sostanze all'interno e all'esterno della cellula e permettono alle cellule di aderire ad altre cellule o strutture.

La medicina è molto interessata alle proteine di superficie e le utilizza per trattare le malattie. Circa due terzi dei farmaci conosciuti sono efficaci perché si agganciano proprio a una proteina di superficie e innescano una cascata di segnalazione cellulare.

Paradigma superato

Ma per quanto possa sembrare pratico e semplice, l'attuale approccio "un farmaco-una struttura-bersaglio" presenta il grave svantaggio che le proteine di superficie bersaglio sono presenti anche su molti tipi di cellule diverse. Molti farmaci non sono quindi diretti solo al tipo di cellula che vogliono attaccare, ma anche ad altre cellule. Questo è uno dei motivi per cui molti farmaci causano effetti collaterali indesiderati.

I ricercatori del gruppo del professor Bernd Wollscheid dell'ETH presso l'Istituto delle scienze molecolari della salute e il Dipartimento di Scienze e tecnologie della salute (D-HEST) stanno quindi studiando la distribuzione e la disposizione delle proteine di superficie sulle cellule. Con un nuovo approccio, sperano di trovare bersagli più adatti per interventi farmacologici.

Poiché la diversità delle proteine di superficie delle cellule umane è stata finora poco studiata, la dottoranda Damaris Bausch-Fluck di Wollscheid, insieme al bioinformatico Ulrich Goldmann dello stesso gruppo, ha redatto un inventario di queste molecole come primo passo. Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista pagina esternaPNAS pubblicato.

I ricercatori hanno sfruttato i vantaggi dell'apprendimento automatico: l'inventario è stato creato da un computer a cui gli scienziati hanno insegnato quali proprietà e caratteristiche hanno le proteine di superficie. A tal fine, hanno alimentato il computer con i dati sulle proteine raccolti in precedenza a livello sperimentale. I ricercatori hanno quindi chiesto alla macchina di calcolare e prevedere quali delle circa 20.000 proteine umane si trovano sulla superficie delle cellule.

Previsioni ampiamente corrette

L'inventario generato dal computer comprendeva alla fine circa 2900 proteine diverse. In altre parole, una proteina su sette delle cellule umane potrebbe comparire sulla loro superficie. L'algoritmo appena sviluppato è stato molto accurato nelle sue previsioni. In oltre il 93% dei casi il computer si è rivelato corretto, come ha dimostrato un successivo test sperimentale.

Anche il numero di proteine di superficie varia notevolmente da tipo di cellula a tipo di cellula, come i ricercatori sono riusciti a dimostrare. Gli scienziati hanno utilizzato dati di linee cellulari disponibili pubblicamente e sono riusciti a dimostrare che solo circa 500 diverse proteine di superficie sono presenti nelle cellule immunitarie, ma più di 1000 nelle cellule polmonari e cerebrali. Le cellule staminali primarie presentano la più grande varietà di proteine di superficie: 1800 proteine diverse. "Le linee cellulari hanno un proteoma di superficie meno complesso rispetto alle cellule appena isolate dal tessuto corporeo, poiché le linee cellulari sperimentano un numero minore di interazioni diverse", sottolinea Wollscheid. I ricercatori dell'ETH hanno a loro volta reso disponibili i loro risultati in un database pubblico.

L'organizzazione e la distribuzione sono fondamentali

Tuttavia, la conoscenza della presenza e della diversità delle proteine di superficie non porta automaticamente a nuove sostanze attive. "Le proteine di superficie non sono distribuite in modo uniforme, ma sono disposte come isole in unità funzionali con composizioni proteiche mutevoli e quindi funzioni diverse", afferma Damaris Bausch-Fluck, che non è solo la prima autrice dello studio citato, ma anche di un articolo di revisione sulla rivista "Current Opinion in Chemical Biology". Insieme ai suoi colleghi, descrive come le proteine di superficie possano essere organizzate nell'ordine dei nanometri e come queste isole proteiche possano influenzare la funzione e la conduzione del segnale.

La seguente analogia aiuta a comprendere la disposizione delle proteine di superficie e la loro funzione: Se una proteina avesse le dimensioni di un essere umano, l'area della superficie cellulare sarebbe tre volte più grande di Central Park a New York. I campi da baseball del parco sarebbero quindi un'isola funzionale su cui le proteine - i giocatori - sono raggruppate per una funzione speciale: la partita di baseball. Quando i giocatori lasciano il campo, perdono la loro funzione.

Le modifiche successive alterano la funzione

Inoltre, ogni tipo di cellula produce le proteine di superficie in concentrazioni diverse. Infine, le proteine di superficie possono essere modificate dopo la loro produzione, ad esempio "decorate" con molecole di zucchero o fosfati. Di conseguenza, assumono funzioni diverse rispetto a quelle che avrebbero senza questa decorazione molecolare.

Bernd Wollscheid non parla quindi di proteine, ma di proteoforme. La struttura di base può essere sempre la stessa, ma le modifiche successive trasformano la proteina originale in diverse forme con funzioni diverse.

Le isole come bersaglio terapeutico

"Per lo sviluppo di nuovi principi attivi è quindi fondamentale riconoscere le unità funzionali con più proteine e considerarle come possibili strutture bersaglio", spiega Wollscheid. Invece di una proteina specifica, i farmaci anticorpali, ad esempio, potrebbero agganciarsi a diverse strutture bersaglio allo stesso tempo per superare un'isola funzionale. Poiché le isole sono molto più specifiche per alcuni tipi di cellule, come quelle tumorali, è ipotizzabile che le malattie possano essere trattate in modo più mirato e con minori effetti collaterali.

"Attualmente stiamo esplorando le numerose macchie bianche sulle mappe di superficie di diversi tipi di cellule, quasi come i pionieri che un tempo partivano per continenti sconosciuti", spiega Wollscheid.