Démanteler les fibres protéiques pathogènes

Les accumulations de la protéine alpha-synucléine dans les cellules nerveuses du cerveau jouent un rôle important dans la maladie de Parkinson et dans d'autres maladies neurodégénératives. Il existe des indices selon lesquels de telles accumulations de protéines peuvent se déplacer de cellule nerveuse en cellule nerveuse, ce qui entraîne la progression de la maladie. Une équipe de chercheurs dirigée par des scientifiques de l'ETH a maintenant étudié ce transport et découvert comment le corps peut éliminer les accumulations nocives. Cette découverte ouvre de nouvelles approches pour le traitement des maladies neurodégénératives.

Les fibres longues (fibrilles), dans lesquelles une multitude de molécules d'alpha-synucléine peuvent s'assembler, sont importantes pour la maladie. En revanche, les molécules d'alpha-synucléine individuelles, qui ne s'accumulent pas, sont essentielles au fonctionnement du cerveau sain : la protéine joue un rôle important dans la libération du neurotransmetteur dopamine dans les synapses des cellules nerveuses. Si la protéine s'accumule en fibrilles dans les cellules nerveuses des patients, ce qui nécessite d'abord un changement de sa forme tridimensionnelle, elle ne peut plus remplir cette fonction. En outre, les fibrilles sont toxiques pour les cellules nerveuses. Les cellules productrices de dopamine meurent, ce qui entraîne un manque de dopamine dans le cerveau et, par conséquent, les symptômes typiques de la maladie de Parkinson tels que les tremblements musculaires.

Mécanisme de dégradation décrypté

Dans des expériences de culture cellulaire, les chercheurs ont montré que ce sont les fibrilles d'alpha-synucléine qui sont absorbées par les cellules saines et s'y accumulent. "Une fois que les fibrilles ont pénétré dans une nouvelle cellule, elles y recrutent d'autres molécules d'alpha-synucléine, qui changent de forme et s'accumulent. On suppose que les fibrilles infectent ainsi cellule après cellule et, avec le temps, des régions entières du cerveau", explique Paola Picotti, professeure de biologie des réseaux de protéines à l'ETH Zurich. Elle a conçu l'étude, dirigée par Juan Gerez, un ancien post-doctorant de son groupe, et publiée dans le dernier numéro de la revue spécialisée page externeScience Translational Medicine publié.

Par ailleurs, les scientifiques de l'ETH Zurich, de l'Hôpital universitaire de Zurich et de l'Université de Californie à San Diego ont pu décrypter un mécanisme cellulaire par lequel les fibrilles d'alpha-synucléine sont naturellement dégradées. Il s'agit d'un complexe de protéines appelé SCF, qui reconnaît spécifiquement les fibrilles d'alpha-synucléine et les dirige vers un mécanisme de dégradation cellulaire connu. De cette manière, la propagation des fibrilles est bloquée, comme les scientifiques l'ont montré dans des expériences sur des souris : si les chercheurs désactivaient la fonction du SCF, les fibrilles d'alpha-synucléine n'étaient plus dégradées dans les cellules nerveuses. Au lieu de cela, elles se sont accumulées dans les cellules et se sont répandues dans le cerveau.

Thérapie par cellules souches ou thérapie génique

Picotti et Gerez voient des possibilités d'utilisation thérapeutique de ce mécanisme de dégradation du SCF. "Plus le complexe SCF est actif, plus les fibrilles d'alpha-synucléine sont dégradées, ce qui pourrait contrer la progression des maladies neurodégénératives", explique Gerez. Le complexe SCF a une durée de vie très courte et se désintègre en quelques minutes. Dans les approches thérapeutiques, il s'agit d'une part de stabiliser ce complexe et d'autre part d'augmenter sa capacité à interagir avec les fibrilles d'alpha-synucléine. Des médicaments pourraient par exemple être développés à cet effet.

Une autre approche pour aider les patients atteints de la maladie de Parkinson est la transplantation de cellules souches nerveuses dans le cerveau des patients, explique Picotti. Jusqu'à présent, les tentatives ont été peu fructueuses, car les cellules saines du cerveau ont à leur tour été infectées par des fibrilles d'alpha-synucléine. "Si nous parvenons à modifier les cellules souches de manière à ce qu'elles n'absorbent pas de fibrilles ou qu'elles détruisent immédiatement les fibrilles absorbées, cela pourrait faire avancer de manière décisive la thérapie par cellules souches", explique la professeure de l'ETH. Enfin, la thérapie génique pourrait également être utilisée pour tenter de stabiliser le complexe SCF dans les cellules nerveuses et d'augmenter ainsi son activité. "En ce qui concerne les thérapies possibles, nous n'en sommes toutefois qu'au début", souligne Gerez. "Et on ne sait pas encore si une thérapie efficace pourra être développée".