Le talon d'Achille du coronavirus

Pour se reproduire et se propager, les virus ont impérativement besoin des ressources d'une cellule qu'ils ont capturée. Une étape essentielle du cycle de vie des agents pathogènes est que la cellule fabrique de nouvelles protéines virales sur la base des gènes viraux qui y sont introduits (dans le cas des coronavirus, sous la forme d'un plan de construction en acide ribonucléique, ARN). C'est l'usine à protéines de la cellule, le ribosome, qui s'en charge.

En l'absence d'infection, le ribosome se déplace le long de l'ARN selon des étapes strictement définies, en lisant à chaque fois trois lettres d'ARN simultanément. Ces trois lettres définissent l'acide aminé correspondant qui sera lié à la nouvelle protéine en cours de formation. Comme le ribosome travaille avec une grande précision, il est extrêmement rare qu'il glisse d'une ou deux positions vers l'avant ou l'arrière au lieu de suivre la séquence habituelle de trois lettres. Si cela devait malgré tout se produire, la grille de lecture se décale, ce que les biologistes appellent le "frameshifting". Les conséquences du frameshifting peuvent être fatales : il entraîne une mauvaise lecture de l'ARN par le ribosome et la fabrication de protéines non fonctionnelles.

Certains virus, comme les coronavirus ou le VIH, dépendent toutefois impérativement de tels décalages du cadre de lecture pour réguler la production de leurs protéines. Le virus du SRAS-Cov-2, à l'origine du Covid-19, provoque le déplacement du cadre par un repliement inhabituel et complexe de son ARN.

Comme le décalage du cadre de lecture est essentiel pour le virus, mais qu'il ne se produit presque jamais dans les cellules humaines, les substances chimiques qui ciblent cet ARN viral spécialement replié pourraient éventuellement être utilisées comme médicaments antiviraux. Cependant, on ne savait jusqu'à présent que peu de choses sur la manière dont l'ARN viral interagit avec le ribosome pour déclencher le déplacement du cadre de lecture. Or, de telles informations sont importantes pour pouvoir développer des substances actives ciblées.

Image détaillée d'un processus essentiel pour la multiplication des coronavirus

Une équipe de chercheurs de l'ETH Zurich et des Universités de Berne, Lausanne et Cork (Irlande) a réussi pour la première fois à dévoiler l'interaction entre le génome viral et le ribosome pendant le processus de frameshifting. Leurs résultats viennent d'être publiés dans la revue spécialisée "page externeScience" publié.

Grâce à des expériences biochimiques sophistiquées, les chercheurs ont pu "geler" le ribosome au niveau du site de frameshifting de l'ARN du coronavirus. Les scientifiques ont ensuite pu examiner ce complexe moléculaire à l'aide de la cryo-microscopie électronique.

Les résultats ont fourni des informations surprenantes. Ils ont montré que le frameshifting contraint la machine ribosomique, en soi dynamique, à une conformation tendue. Cela a permis d'obtenir l'image la plus nette et la plus précise d'un ribosome de mammifère, rendue visible par le processus de frameshifting lors de la lecture des informations du génome viral.

Les chercheurs ont par ailleurs mené d'autres expériences en éprouvette et dans des cellules vivantes, notamment pour découvrir comment ce processus peut être influencé de manière ciblée par des substances chimiques. Nenad Ban, professeur de biologie moléculaire à l'ETH Zurich et coauteur de l'étude, souligne : "Les résultats présentés ici sur le virus SARS-Cov-2 nous aideront également à mieux comprendre les mécanismes de frameshifting d'autres virus à ARN".

Le frameshifting comme cible thérapeutique potentielle

La dépendance du coronavirus au déplacement du cadre de lecture pourrait être utilisée pour le développement d'agents antiviraux. Des études antérieures ont rapporté que plusieurs composés chimiques pouvaient supprimer le décalage de la grille de lecture chez d'autres coronavirus. Cependant, la présente étude fournit pour la première fois des informations sur la manière dont ces composés affectent la concentration du SRAS-CoV-2 dans les cellules infectées.

Dans les expériences, les deux composés ont réduit la réplication virale de mille à dix mille fois. De plus, les substances utilisées n'étaient pas toxiques pour les cellules qu'elles traitaient. Toutefois, seul l'un d'entre eux semblait réduire la réplication virale en inhibant le frameshifting ribosomal, tandis que l'autre agissait peut-être par un autre mécanisme.

Bien que ces composés ne soient actuellement pas assez efficaces pour être utilisés comme médicaments, cette étude montre que l'inhibition du frameshifting ribosomal a un effet profond sur la réplication virale. Cela ouvre la voie au développement de meilleurs composés. Comme tous les coronavirus dépendent de ce mécanisme de frameshifting, un médicament ciblant ce processus pourrait également être utile pour traiter les infections causées par d'autres coronavirus plus éloignés. "Notre travail futur se concentrera sur la compréhension des mécanismes de défense cellulaire qui suppriment le frameshifting viral, car cela pourrait être utile pour le développement de petites molécules ayant une activité similaire", explique Ban.