De nouvelles substances médicamenteuses inspirées de la nature grâce à l'IA

La nature recèle un immense réservoir de remèdes. "Plus de 50 % des médicaments actuels sont inspirés par la nature", affirme Gisbert Schneider. Pourtant, le professeur de développement de médicaments assisté par ordinateur à l'ETH Zurich est convaincu que seule une petite partie du potentiel des substances naturelles a été exploitée jusqu'à présent. Avec son équipe, il a pu montrer comment les méthodes d'intelligence artificielle (AI) permettent de trouver de nouvelles applications médicamenteuses ciblées pour les substances naturelles. En outre, les méthodes d'IA permettent également de trouver des alternatives aux substances naturelles qui ont le même effet, mais qui sont beaucoup plus simples et donc moins chères à produire.

Molécules cibles de substances naturelles

Les chercheurs de l'ETH permettent ainsi le développement de la médecine : au total, nous ne disposons en effet aujourd'hui que d'environ 4000 substances médicamenteuses fondamentalement différentes. Selon les estimations, il existe jusqu'à 400'000 protéines humaines différentes, dont chacune pourrait être une cible pour un médicament. Schneider a de bonnes raisons de se concentrer sur la nature dans sa recherche de nouvelles substances médicamenteuses. "La plupart des substances naturelles sont par définition des substances actives potentielles qui ont été sélectionnées par des mécanismes évolutifs", explique-t-il.

Alors qu'auparavant, les scientifiques parcouraient des collections entières de substances naturelles à la recherche de nouveaux principes actifs, Schneider et son équipe ont désormais inversé la vapeur : ils recherchent d'abord à l'aide de l'ordinateur les molécules cibles possibles des substances naturelles et peuvent ainsi identifier les composés importants sur le plan pharmacologique. "Les chances de trouver de cette manière des couples médicament-protéine cible médicalement importants sont nettement plus grandes qu'avec le screening traditionnel", souligne Schneider.

Testé avec une molécule bactérienne

Les chimistes de l'ETH ont testé leur concept avec le marinopyrrole A, une molécule bactérienne connue pour ses effets antibiotiques et anti-inflammatoires ainsi que pour ses propriétés anticancéreuses. Les protéines avec lesquelles cette substance naturelle interagit dans le corps humain n'avaient toutefois pas été étudiées jusqu'à présent.

Pour trouver des protéines cibles potentielles du marinopyrrole A, les chercheurs ont utilisé un algorithme qu'ils ont développé. Celui-ci a comparé, à l'aide de modèles d'apprentissage automatique, les parties pharmacologiquement intéressantes du marinopyrrole A avec les modèles correspondants de substances actives dont on sait sur quelles protéines cibles elles se fixent. Sur la base des correspondances de modèles, les chercheurs ont pu identifier huit récepteurs et enzymes humains sur lesquels la molécule bactérienne pourrait se fixer. Celles-ci sont notamment impliquées dans les processus d'inflammation et de douleur ainsi que dans le système immunitaire.

Des expériences en laboratoire ont confirmé que le marinopyrrole A interagit effectivement de manière mesurable avec la plupart des protéines prédites. "Notre méthode IA peut délimiter les cibles protéiques de substances naturelles avec une fiabilité souvent supérieure à 50 pour cent, ce qui simplifie la recherche de nouvelles substances médicamenteuses", constate Schneider.

Bon effet, alternative avantageuse encore meilleure

Mais le travail du groupe de recherche de Schneider ne s'est pas arrêté là. Si les connaissances sur les objectifs d'action du Marinopyrrol A doivent déboucher à l'avenir sur un médicament utile, il faudra également trouver une molécule facile à produire. Le Marinopyrrol A a en effet - comme beaucoup d'autres substances naturelles - une structure relativement compliquée. La synthèse en laboratoire est donc complexe et coûteuse.

Pour la recherche d'un composé chimique plus simple et de même effet, les chercheurs de l'ETH utilisent un autre algorithme qu'ils ont développé. La consigne donnée à ce programme IA était qu'il devait trouver, en tant que "chimiste virtuel", des molécules qui, malgré une structure différente, présentent des fonctionnalités chimiques comparables à celles de leur modèle naturel. En outre, selon les exigences imposées à l'algorithme, les molécules doivent pouvoir être produites en trois étapes de synthèse au maximum et donc de manière relativement simple et avantageuse.

De nouvelles structures chimiques aux effets identiques

Pour déterminer la voie de synthèse, le logiciel disposait d'un catalogue de plus de 200 substances de base, de 25 000 composants chimiques disponibles et de 58 schémas de réaction établis. Après chaque étape de réaction, le programme a choisi comme matériau de base pour l'étape suivante les variantes qui présentaient les plus grandes similitudes fonctionnelles avec le marinopyrrole A.

Au total, l'algorithme a trouvé 802 molécules correspondantes, basées sur 334 structures de base différentes. Les chercheurs ont fabriqué les quatre meilleures en laboratoire, et celles-ci ont effectivement montré une activité très similaire à celle de leur modèle naturel. Elles ont eu un effet comparable sur sept des huit protéines cibles identifiées par l'algorithme.

Les chercheurs ont ensuite examiné en détail la molécule la plus prometteuse. Des analyses de la structure des rayons X ont montré que le composé calculé se fixe au centre actif d'une protéine cible de la même manière que les inhibiteurs déjà connus de cette enzyme. Malgré sa structure différente, la molécule trouvée par l'IA a donc le même mécanisme d'action.

Impact sur la recherche pharmaceutique

"Notre travail prouve que les algorithmes d'IA permettent de concevoir de manière ciblée des substances actives aux effets identiques, mais de structure plus simple", résume le professeur Schneider de l'ETH. "D'une part, cela aide à développer de nouveaux médicaments. Les méthodes d'IA du groupe de recherche de l'ETH permettent en effet de trouver des alternatives aux médicaments existants qui soient tout aussi efficaces, mais qui reposent sur des structures différentes.

Il pourrait ainsi être plus facile à l'avenir de concevoir de nouvelles structures moléculaires non brevetées. La question de savoir dans quelle mesure l'IA pourrait être utilisée pour contourner systématiquement une protection par brevet fait actuellement l'objet d'un débat tout aussi intense que la possibilité de breveter des molécules conçues par une IA "créative". L'industrie pharmaceutique devra adapter son approche de la recherche aux nouvelles règles du jeu.