Des agents entre le bien et le mal

Les bactériophages, ou phages, sont des virus qui s'attaquent exclusivement aux bactéries. Pour s'emparer d'un hôte bactérien, ils se fixent d'abord sur des molécules spécifiques à la surface de ses cellules. Ensuite, ils injectent leur patrimoine génétique dans la cellule bactérienne. Pour reprogrammer la machinerie cellulaire bactérienne afin de produire de nouvelles particules virales, les phages doivent en outre déjouer le système immunitaire de la bactérie cible.

Les portes d'entrée moléculaires et le système immunitaire diffèrent selon la bactérie. L'opinion courante était donc que la plupart des phages avaient un spectre d'hôtes étroit, c'est-à-dire qu'ils n'attaquaient qu'une seule espèce ou même sous-espèce de bactérie. D'où l'idée d'utiliser ces tueurs de bactéries naturels pour traiter les infections - surtout lorsque les bactéries pathogènes ont acquis une résistance aux antibiotiques.

Mais une étude dirigée par Elena Gómez-Sanz, post-doctorante dans le groupe de Martin Loessner, professeur de microbiologie alimentaire à l'ETH Zurich, remet désormais en question la théorie de l'étroitesse du spectre d'hôtes des phages. Les phages du groupe bactérien des staphylocoques s'attaquent souvent à plusieurs espèces en même temps. Les chercheurs ont récemment publié leurs résultats dans la revue spécialisée page externeNature Communications.

Le résultat de l'étude pourrait avoir des conséquences immédiates pour la thérapie par phages, qui n'est pas encore admise en Suisse, mais qui est utilisée depuis longtemps en Europe de l'Est. En effet, les phages ne se contentent pas de tuer les bactéries, ils peuvent également transmettre des gènes de résistance aux antibiotiques d'une bactérie à l'autre. En raison de leur schéma de prédation insoupçonné, les phages pourraient donc propager les résistances beaucoup plus loin dans l'environnement qu'on ne le pensait jusqu'à présent.

De nombreux nouveaux phages isolés à partir d'eaux usées

Le mécanisme par lequel les phages peuvent propager la résistance aux antibiotiques parmi les bactéries est déjà connu. En bref : lorsque les virus se multiplient dans les cellules bactériennes, ils ne se contentent pas d'emballer leur propre patrimoine génétique dans de nouvelles particules virales. Dans certains cas, ils introduisent du matériel génétique de la bactérie infectée - par exemple un gène de résistance - dans les particules virales. Si une telle particule virale infecte une nouvelle bactérie, une transmission de résistance peut se produire.

Cette forme de transfert de gènes a été particulièrement bien étudiée chez les staphylocoques. Ce groupe de bactéries, qui compte plus de 50 espèces, colonise naturellement non seulement l'homme, mais aussi les animaux d'élevage, et il est également présent dans les eaux. Le représentant le plus connu est le Staphylococcus aureus, une espèce bactérienne qui colonise naturellement notre nez et notre peau, mais qui est récemment devenue un dangereux agent pathogène multirésistant.

Les phages ont joué un rôle décisif dans l'évolution de l'agent pathogène multirésistant le plus fréquent et le plus répandu aujourd'hui, selon une hypothèse largement répandue. Il n'est donc guère surprenant que plus de 90 pour cent des phages connus pour les staphylocoques proviennent de Staphylococcus aureus. La plupart du temps, ils ont été isolés à partir d'échantillons cliniques.

"Si nous voulons évaluer le rôle des phages en tant que vecteurs de la résistance aux antibiotiques, nous devons toutefois considérer l'ensemble du tableau - et pas seulement la situation en médecine humaine", explique Gómez-Sanz.

En quête d'un éventail aussi large que possible de phages naturels de staphylocoques, les chercheurs de l'ETH se sont rendus dans des stations d'épuration. En effet, c'est là que se rencontrent les bactéries les plus diverses ainsi que leurs phages - ceux du microbiome humain, de l'élevage, des ménages et de l'industrie. Pour leur étude, les chercheurs ont isolé 94 phages au total dans les eaux usées.

Les virus tissent un vaste réseau de transfert de gènes

Dans le cadre d'expériences en laboratoire, les chercheurs ont déterminé le schéma naturel de prédation des phages isolés. Pour ce faire, ils ont lâché les phages sur différentes bactéries hôtes potentielles et ont examiné leur schéma d'infection. Parmi les 117 souches bactériennes étudiées, on trouvait des représentants de 29 espèces différentes de staphylocoques, des bactéries de tous les habitats, avec ou sans résistance aux antibiotiques.

La santé humaine est étroitement liée à la santé des animaux et de l'environnement", explique Gómez-Sanz. Ainsi, les nouvelles connaissances sur le réseau de phages naturels individuels montrent que la résistance aux antibiotiques des bactéries du microbiome animal pourrait être transmise directement aux agents pathogènes humains par l'intermédiaire des phages. Cela souligne l'importance de l'approche moderne "One Health" dans l'utilisation des antibiotiques.

La fréquence de transmission des résistances par les phages n'est pas claire

Jusqu'à présent, les expériences en laboratoire ne permettent que difficilement d'estimer la fréquence à laquelle les phages transmettent réellement la résistance aux antibiotiques dans la nature. La présente étude émet néanmoins une hypothèse quant aux phages étudiés qui sont des vecteurs particulièrement puissants.

Pour 28 des 94 phages, les chercheurs de l'ETH ont étudié la fréquence à laquelle ils absorbent un gène de résistance naturel pendant leur multiplication dans une bactérie hôte étudiée. La fréquence d'absorption variait de 1 sur 100 à 1 sur 10 millions de particules.

Ces grandes différences s'expliquent par les différents cycles de vie et les enzymes que les virus utilisent pour emballer leur patrimoine génétique. "Certains sont plus 'sujets aux erreurs' que d'autres, ils emballent donc plutôt des parties du patrimoine génétique bactérien", explique Gómez-Sanz. Si de tels phages ont en plus un large spectre d'hôtes, le risque de transmission est encore plus grand.

Les résultats de l'étude sont favorables à l'utilisation thérapeutique des phages, comme le soulignent les auteurs. Le fait que les phages puissent avoir un large spectre d'hôtes est un point positif. Cela facilite leur utilisation contre un grand nombre de bactéries pathogènes.

Il faut toutefois veiller, lors de l'utilisation de phages en médecine, à ce qu'ils ne soient pas en plus des vecteurs de résistance aux antibiotiques. C'est pourquoi il est important, selon lui, que les phages utilisés en médecine possèdent un mécanisme de multiplication fonctionnant le mieux possible sans erreur.

Ce travail de recherche a été soutenu financièrement par le Programme national de recherche "Résistance antimicrobienne" (page externePNR 72).