Des chercheurs ont obtenu un aperçu de la manière dont le virus pandémique pourrait évoluer. Une méthode qu'ils ont développée pourrait aider à mettre au point des thérapies à base d'anticorps et des vaccins qui seraient également efficaces contre les futures variantes du virus.
Le virus pandémique Sars-CoV-2 évolue constamment et de nouvelles variantes peuvent prendre le monde au dépourvu - c'est ce qui s'est passé en novembre dernier avec la variante Omikron. Les autorités sanitaires ont alors dû réagir très rapidement à la nouvelle situation. Au début, personne ne connaissait encore les réponses aux questions fondamentales : dans quelle mesure les personnes vaccinées et guéries sont-elles protégées contre la nouvelle variante ? Et les traitements par anticorps sont-ils toujours efficaces contre la nouvelle variante ?
Des chercheurs autour de Sai Reddy, professeur au Département des systèmes biologiques de l'ETH Zurich à Bâle, ont désormais développé une méthode permettant de répondre à de telles questions à l'aide de l'intelligence artificielle - éventuellement même en temps réel juste après l'apparition d'une nouvelle variante.
Explorer la multitude de variantes possibles
Comme les virus se modifient de manière aléatoire, personne ne sait aujourd'hui comment le virus pandémique va évoluer exactement dans les mois et les années à venir et quelles variantes vont dominer à l'avenir. Les possibilités théoriques de mutation du virus sont immenses. Cela est déjà vrai si l'on ne considère qu'une petite partie du virus : la protéine épineuse du SRAS-CoV-2, qui joue un rôle central dans l'infection du corps humain et la défense par le système immunitaire. Rien que dans les régions importantes de cette protéine, il existe des dizaines de milliards de possibilités de modification théorique du code génétique.
La nouvelle méthode va donc jusqu'au bout : pour chacun de ces nombreux variants viraux potentiels, elle prédit s'il sera capable d'infecter des cellules humaines et s'il sera reconnu et neutralisé par les anticorps produits par le système immunitaire des personnes vaccinées et guéries. Il est fort probable que parmi ces variantes potentielles se trouve celle qui dominera la prochaine phase de la pandémie Covid-19.
Évolution synthétique
Comme base pour leur méthode, Reddy et son équipe ont créé en laboratoire une grande collection de variantes mutantes de la protéine épineuse du SRAS-CoV-2. Ils n'ont pas travaillé avec des virus vivants, mais seulement avec une partie de la protéine épineuse. Il n'y avait donc aucun risque que des virus vivants s'échappent du laboratoire.
Lors d'une infection, la protéine épineuse s'attache à la protéine dite ACE2 à la surface des cellules humaines ; les anticorps des personnes vaccinées ou guéries, ainsi que ceux contenus dans les médicaments à base d'anticorps, agissent en bloquant ce mécanisme. De nombreuses mutations dans les variantes actuelles du Sras-CoV-2 se sont produites au niveau de ce site d'ancrage de la protéine épineuse, ce qui a permis à ces variantes d'échapper au système immunitaire et de continuer à se propager.
La collection créée par les chercheurs bâlois ne comprend certes pas toutes les variantes théoriquement possibles - il ne serait guère possible de tester plusieurs milliards de variantes en laboratoire -, mais tout de même un million d'entre elles. Celles-ci sponsorisent différentes mutations ou combinaisons de mutations.
Grâce à des méthodes à haut débit et au séquençage de l'ADN de ce million de variants, les chercheurs ont déterminé comment ces variants interagissaient avec la protéine ACE2 et avec les médicaments anticorps existants. Leurs données fournissent des informations sur la capacité de chaque variante à infecter potentiellement des cellules humaines et à éviter les anticorps.
"Notre méthode permet aux chercheurs de déterminer quels anticorps ont le plus grand potentiel pour neutraliser efficacement non seulement les variantes actuelles, mais aussi les variantes futures".Sai Reddy
Les chercheurs ont ensuite utilisé les données collectées pour entraîner des modèles d'apprentissage automatique. Ces modèles peuvent désormais prédire avec précision, sur la base de la séquence d'ADN d'une variante, si cette variante est capable de s'arrimer à la protéine ACE2 et donc d'infecter une cellule du corps humain. En outre, les algorithmes peuvent prédire si le variant peut éviter les anticorps neutralisants existants. Les modèles informatiques peuvent maintenant être utilisés pour faire ces prédictions pour les dizaines de milliards de variantes théoriquement possibles, ce qui va bien au-delà du million de variantes que les chercheurs ont testées en laboratoire.
Des médicaments à base d'anticorps plus efficaces
La nouvelle méthode peut désormais également contribuer au développement de la prochaine génération de thérapies par anticorps. Plusieurs médicaments anticorps de ce type ont été développés pour traiter le virus original du SRAS-CoV-2 et ont été admis aux États-Unis et en Europe. Cinq d'entre eux ont dû être retirés du marché par la suite, car ils se sont révélés trop peu efficaces contre la variante omicron. D'autres traitements encore en cours de développement ont été arrêtés pour la même raison.
"Notre méthode permet aux chercheurs de déterminer quels anticorps ont le plus grand potentiel pour neutraliser efficacement non seulement les variantes actuelles, mais aussi les variantes futures", explique Reddy. Les scientifiques de l'ETH collaborent déjà avec des entreprises de biotechnologie qui développent des thérapies à base d'anticorps Covid-19 de nouvelle génération.
Découvrir des variants immuno-invasifs
La méthode développée à l'ETH Zurich pourrait en outre s'avérer utile pour le développement de la prochaine génération de vaccins Covid-19 : La méthode permet d'identifier des variantes potentielles du virus qui se lient à la protéine ACE2 - et peuvent donc infecter des cellules humaines - mais qui ne peuvent pas être neutralisées par les anticorps des personnes vaccinées et guéries.
"Bien sûr, personne ne sait quelle sera la prochaine variante du SRAS-CoV-2", explique Sai Reddy. "Mais on peut identifier des mutations clés susceptibles d'apparaître dans de futures variantes, puis développer à l'avance des vaccins offrant une protection plus large contre ces futures variantes potentielles".
Aider les autorités dans leurs décisions
Enfin, la nouvelle méthode est intéressante pour les autorités sanitaires. En cas d'apparition d'une nouvelle variante du virus, les autorités peuvent ainsi déterminer très rapidement lequel des vaccins existants est encore efficace contre la nouvelle variante. La méthode peut ainsi accélérer les décisions en matière de vaccination. Il se peut par exemple que des personnes ayant reçu un certain vaccin produisent des anticorps qui ne sont pas efficaces contre une nouvelle variante et qu'elles doivent donc recevoir des vaccins de rappel dès que possible.
Reddy indique qu'il est en outre possible d'adapter la technologie à d'autres virus, par exemple au virus de la grippe qui provoque la grippe saisonnière, afin d'obtenir là aussi plus d'informations à l'avenir pour le développement de vaccins.
Cette recherche a été soutenue par le Botnar Research Centre for Child Health dans le cadre du "Fast Track Calls" pour l'aide d'urgence Covid-19.
Référence bibliographique
Taft JM, Weber CR, Gao B, Ehling RA, Han J, Frei L, Metcalfe SW, Overath M, Yermanos A, Kelton W, Reddy ST : Deep mutational learning predicts ACE2 binding and antibody escape to combinatorial mutations in the SARS-CoV-2 receptor binding domain, Cell, 31. August 2022 (Journal Pre-Proof), doi : page externe10.1016/j.cell.2022.08.024