Speranza per i pazienti con gravi malattie rare

La malattia metabolica dell'aciduria metilmalonica (MMA) colpisce un neonato su 90.000 se entrambi i genitori hanno una predisposizione genetica alla malattia. Si tratta quindi di una malattia rara. Tuttavia, le conseguenze sono gravi: un enzima di cui i piccoli pazienti hanno bisogno per il metabolismo energetico è difettoso. Un determinato prodotto metabolico non viene quindi scomposto per produrre energia come nelle persone sane, ma si accumula nell'organismo danneggiandolo. La MMA è considerata incurabile. Sebbene i medici possano aiutare le persone colpite in una certa misura, possono comunque verificarsi ritardi nella crescita, insufficienza renale e gravi danni neurologici. I bambini e gli adolescenti colpiti sono spesso costretti su una sedia a rotelle e non sempre sopravvivono all'età adulta.

Il networking come fattore di successo

L'Università di Zurigo è uno dei centri più importanti al mondo per la diagnosi e il trattamento di questa malattia. Per questo motivo, campioni di tessuto di pazienti di tutto il mondo vengono inviati a Zurigo per la diagnosi. In un importante progetto interdisciplinare, i ricercatori di diversi istituti di ricerca svizzeri hanno ora analizzato in dettaglio 210 di queste biopsie. Hanno analizzato non solo i geni (DNA) delle cellule dei pazienti, ma anche la trascrizione dell'RNA di questi geni e molte proteine.

È la prima volta che la malattia MMA è stata studiata con un approccio multiomico (genomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica). Il lavoro è stato avviato e finanziato dall'iniziativa Personalised Health and Related Technologies (pagina esternaPHRT) dell'ETH. Al lavoro hanno partecipato ricercatori dell'Università di Zurigo, dell'ETH di Zurigo, dell'EPFL, dell'Università di Zurigo e del Centro Genoma dell'iniziativa "Salute 2030" di Ginevra. L'analisi molecolare è stata condotta presso il Centro svizzero Multi-Omics (SMOC) organizzato dal PHRT di Zurigo.

Diagnosi più precisa

Finora i medici si sono affidati al sequenziamento del DNA per la diagnosi biologica molecolare della MMA. Tuttavia, hanno ripetutamente trascurato dei casi, come riferisce Sean Froese, responsabile del gruppo di ricerca dell'Ospedale pediatrico di Zurigo e coautore dello studio. Gli studi hanno dimostrato che solo un terzo o la metà dei casi viene diagnosticato correttamente in questo modo. "Il motivo è che tutti, anche le persone sane, sono portatori di molte mutazioni genetiche naturali che non hanno un impatto evidente sulla salute. È quindi difficile individuare quelle che causano effettivamente la malattia", spiega Bernd Wollscheid. È professore presso il Dipartimento di scienze e tecnologie della salute dell'ETH di Zurigo, presidente del Comitato esecutivo del PHRT e coautore dello studio.

Ampliando notevolmente l'indagine biologica molecolare, i ricercatori non guardano solo alla causa genetica, ma anche alle sue conseguenze a livello di RNA, proteine e funzioni proteiche. Nell'ambito di questo studio, il consorzio di ricerca è riuscito a sviluppare un approccio diagnostico con il quale è stato in grado di diagnosticare correttamente l'84% dei pazienti esaminati. "Il nostro nuovo metodo aumenterà drasticamente le possibilità dei pazienti di ricevere una diagnosi corretta", afferma Patrick Forny, medico senior dell'Ospedale pediatrico di Zurigo e uno degli autori principali dello studio. "Questo ci permetterà in futuro di offrire loro il giusto trattamento in una fase molto più precoce".

Nuovo approccio per la terapia

I nuovi dati multi-omici hanno anche mostrato che il metabolismo energetico dei pazienti affetti da MMA è in grado di far fronte al fatto che un importante enzima è difettoso e passa a un altro prodotto metabolico come fonte di energia. Tuttavia, i pazienti non sono in grado di compensare sufficientemente la produzione di energia dell'organismo. In esperimenti in vitro con cellule di pazienti affetti, i ricercatori sono riusciti ad aumentare la produzione di energia a livelli quasi normali fornendo una fonte di energia alternativa.

Gli scienziati vogliono ora verificare se questo approccio ha lo stesso effetto in un modello animale e, in ultima analisi, potrebbe aiutare anche le persone affette dalla malattia. I ricercatori stanno anche pianificando un nuovo progetto nazionale interdisciplinare e interistituzionale, chiamato pagina esternaSwissPedHealth,organizzato dal PHRT e dalla Rete svizzera per la salute personalizzata (pagina esternaSPHN) è stato finanziato. In questo modo, si spera di aumentare ulteriormente la validità della diagnosi e di estendere l'approccio multi-omico ad altre malattie genetiche.