Où les toxines du tabac attaquent l'ADN

Les composés chimiques de la fumée du tabac modifient l'ADN des cellules pulmonaires de telle sorte qu'un cancer peut se développer à long terme. Pour la première fois, des chercheurs de l'ETH Zurich ont pu localiser précisément de telles modifications. Leurs résultats sont clairs : le modèle des modifications de l'ADN qu'ils ont déterminé dans des expériences de culture cellulaire correspond aux mutations connues dans le cancer du poumon.

Ces résultats ne sont certes pas les premiers à mettre en évidence le lien entre la fumée de cigarette et le cancer du poumon - cette relation de cause à effet a déjà été prouvée depuis longtemps. Mais ce n'est que maintenant que les scientifiques, sous la direction de Shana Sturla, professeure de toxicologie à l'ETH Zurich, ont pu cartographier, grâce à leur nouvelle méthode, les éléments constitutifs de l'ADN qui sont alors précisément modifiés. L'approche choisie devrait également permettre de déterminer un jour les effets d'autres substances toxiques sur les cellules - et ce relativement facilement dans une boîte de Pétri et par des analyses de biologie moléculaire. Jusqu'à présent, de telles analyses toxicologiques devaient être effectuées sur des animaux de laboratoire.

Dans le maintenant dans la revue spécialisée page externeACS Science centrale Les chercheurs se sont concentrés sur un composé chimique particulier dans l'étude qu'ils ont publiée : Le benzopyrène. Celui-ci se forme entre autres lors de la combustion du tabac. Lorsque ce composé pénètre dans le corps humain, il est transformé par celui-ci en produits métaboliques bien spécifiques, connus depuis longtemps pour leur toxicité. Les scientifiques ont utilisé ces produits de dégradation du benzopyrène et les ont ajoutés à des cellules pulmonaires qu'ils ont cultivées dans des boîtes de Pétri pour leurs recherches.

Des modifications comme précurseurs de mutations

On sait depuis longtemps que les produits de dégradation du benzopyrène réagissent avec le composant ADN guanine (le G parmi les composants souvent abrégés en A, C, T et G) et le modifient (alkylation). Il existe certes dans les cellules des mécanismes de réparation qui permettent d'inverser cette modification, mais ils ne fonctionnent pas dans tous les cas. Si une cellule se divise sans que l'alkylation ait été inversée au préalable, une mutation de l'ADN se produit à cet endroit, et certaines de ces mutations peuvent provoquer un cancer. On sait également que l'effet cancérigène de la fumée de cigarette est en grande partie dû aux produits de dégradation du benzopyrène.

Les chercheurs de l'ETH ont alors voulu déterminer quelles guanines de l'ADN sont modifiées en priorité par les produits de dégradation du benzopyrène, et surtout lesquelles de ces modifications persistent à long terme. Pour cela, ils utilisent des anticorps qui se fixent spécifiquement sur les guanines modifiées. Plusieurs méthodes ont aidé les chercheurs à cartographier ensuite ces sites. Dans l'une de ces méthodes, les scientifiques copient les brins d'ADN comme dans une réaction PCR. Si la machine à copier atteint une guanine modifiée, elle est bloquée et le processus de copie s'interrompt. Grâce au séquençage de l'ADN qui s'ensuit, les chercheurs peuvent déterminer où cette interruption s'est produite - et donc en déduire l'endroit où l'ADN a été modifié.

Examiner un large éventail de produits chimiques

L'alkylation de la guanine n'est qu'une des innombrables possibilités par lesquelles les substances toxiques peuvent modifier l'ADN. Les chercheurs prévoient maintenant d'adapter leur approche de manière à ce qu'elle permette à l'avenir de cartographier d'autres modifications de l'ADN - avec de nombreuses applications : Il serait ainsi possible de prédire le risque de cancer pour un large éventail de composés chimiques à l'aide de simples expériences de culture cellulaire. Il serait également possible d'étudier quels types de cellules et quels caractères héréditaires individuels sont particulièrement sensibles aux modifications de l'ADN et donc à une dégénérescence cancéreuse.

"Une fois que l'on aura compris quels produits chimiques provoquent quelles modifications de l'ADN, on pourra également faire le chemin inverse et, en cas de modifications connues du génome, faire des déclarations sur les substances toxiques qui ont très probablement contribué à ces modifications", explique Sturla.

En outre, de tels tests peuvent être utilisés dans la recherche fondamentale pour découvrir comment se produisent les modèles de mutation caractéristiques dans les cellules cancéreuses. Enfin, Sturla envisage d'utiliser cette approche pour étudier non seulement les toxines chimiques, mais aussi les modifications de l'ADN provoquées par des influences environnementales, par l'alimentation ou par le vieillissement normal des cellules.

Pour cette étude, les scientifiques de l'ETH ont collaboré avec ceux du groupe de tabac Philip Morris. Le groupe a également participé au financement de la recherche. D'autres subventions pour des parties de ce travail, réalisées indépendamment de Philip Morris*, ont été accordées par le Fonds national suisse.

* Ce passage a été précisé après la publication de l'article d'actualité le 25.01.2024.