Dove le tossine del tabacco attaccano il DNA

I composti chimici del fumo di tabacco alterano il DNA delle cellule polmonari in modo tale che il cancro può svilupparsi a lungo termine. I ricercatori dell'ETH di Zurigo sono ora riusciti a localizzare con precisione tali cambiamenti per la prima volta. I risultati sono chiari: lo schema delle alterazioni del DNA che hanno determinato in esperimenti di coltura cellulare corrisponde alle mutazioni note del cancro ai polmoni.

Questi risultati non sono i primi a dimostrare il legame tra il fumo di sigaretta e il cancro ai polmoni: questa relazione causale è stata stabilita da tempo. Ma solo ora gli scienziati, guidati da Shana Sturla, professoressa di tossicologia all'ETH di Zurigo, sono riusciti a utilizzare il loro nuovo metodo per mappare esattamente i blocchi di DNA che vengono alterati nel processo. Con l'approccio scelto, un giorno dovrebbe essere possibile determinare anche gli effetti di altre tossine sulle cellule - e questo in modo relativamente semplice nella piastra di Petri e con analisi biologiche molecolari. Finora, tali studi tossicologici dovevano essere condotti su animali da laboratorio.

Ora nella rivista pagina esternaACS Central Science I ricercatori si sono concentrati su un composto chimico specifico nel loro studio pubblicato su il benzopirene. Questo composto viene prodotto, tra l'altro, quando si brucia il tabacco. Se il composto entra nel corpo umano, viene convertito in prodotti metabolici molto specifici che sono noti da tempo come tossici. Gli scienziati hanno utilizzato questi prodotti di degradazione del benzopirene e li hanno aggiunti alle cellule polmonari, coltivate in capsule di Petri, per i loro studi.

Cambiamenti come precursori di mutazioni

È noto da tempo che i prodotti di degradazione del benzopirene reagiscono con il blocco di costruzione del DNA, la guanina (la G tra i blocchi di costruzione spesso abbreviati in A, C, T e G), modificandolo (alchilandolo). Sebbene esistano meccanismi di riparazione nelle cellule in grado di invertire questo cambiamento, questi non funzionano in tutti i casi. Se una cellula si divide senza che l'alchilazione sia stata precedentemente invertita, a questo punto si verifica una mutazione del DNA, e alcune di queste mutazioni possono causare il cancro. È inoltre noto che l'effetto cancerogeno del fumo di sigaretta è in gran parte dovuto ai prodotti di degradazione del benzopirene.

I ricercatori dell'ETH volevano ora determinare quali guanine sul DNA sono principalmente alterate dai prodotti di degradazione del benzopirene e, in particolare, quali di questi cambiamenti persistono a lungo termine. A tal fine, hanno utilizzato anticorpi che si legano specificamente alle guanine alterate. Diversi metodi hanno aiutato i ricercatori a mappare successivamente questi siti. In uno di questi metodi, gli scienziati hanno copiato i filamenti di DNA in modo simile a una reazione PCR. Se il macchinario di copiatura raggiunge una guanina alterata, viene bloccato e il processo di copiatura viene annullato. Sequenziando successivamente il DNA, i ricercatori possono determinare dove si è verificata questa interruzione e quindi dedurre la posizione della modifica del DNA.

Analisi di un'ampia gamma di sostanze chimiche

L'alchilazione della guanina è solo uno degli innumerevoli modi in cui le tossine possono alterare il DNA. I ricercatori stanno ora progettando di adattare il loro approccio in modo da poter mappare in futuro anche altre modifiche del DNA, con numerose applicazioni: Sarebbe possibile prevedere il rischio di causare il cancro per un'ampia gamma di composti chimici utilizzando semplici esperimenti di coltura cellulare. Sarebbe inoltre possibile studiare quali tipi di cellule e quali singoli assetti genetici sono particolarmente suscettibili alle alterazioni del DNA e quindi alla degenerazione cancerogena.

"Una volta compreso quali sostanze chimiche causano quali cambiamenti del DNA, saremo anche in grado di procedere in senso inverso e, nel caso di cambiamenti genomici noti, di fare affermazioni su quali tossine è più probabile che vi abbiano contribuito", spiega Sturla.

Inoltre, questi test possono essere utilizzati nella ricerca fondamentale per scoprire come si formano i modelli di mutazione caratteristici delle cellule tumorali. Infine, Sturla sta pensando di utilizzare questo approccio per studiare non solo le tossine chimiche, ma anche i cambiamenti del DNA causati da influenze ambientali, alimentazione o normale invecchiamento delle cellule.

Per questo studio, gli scienziati dell'ETH hanno lavorato all'ETH insieme agli scienziati dell'azienda produttrice di tabacco Philip Morris. L'azienda ha anche contribuito al finanziamento della ricerca. Ulteriori finanziamenti per alcune parti di questo lavoro, che è stato condotto indipendentemente da Philip Morris*, provengono dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica.

* Questo passaggio è stato chiarito dopo la pubblicazione dell'articolo il 25.01.2024.