Comment les médicaments arrivent dans le sang

De nouveaux médicaments sont nécessaires. Les antibiotiques par exemple : Dans cette classe de médicaments, l'effet de nombreuses substances utilisées depuis longtemps diminue. Les chimistes et les pharmaciens recherchent fébrilement de nouvelles substances, en particulier celles qui peuvent traverser les membranes cellulaires. En effet, seuls les principes actifs qui traversent les membranes cellulaires peuvent être pris par les patients par voie orale sous forme de comprimés ou de sirop. Seuls ces principes actifs traversent la paroi intestinale dans l'intestin grêle et passent dans le flux sanguin pour atteindre leur lieu d'action dans le corps. Pour les substances actives qui ne peuvent pas traverser la membrane cellulaire, les médecins n'ont pas d'autre choix que de les injecter directement dans le sang.

Des molécules plus grandes avec du potentiel

Les chercheurs essaient donc de comprendre quelles molécules peuvent traverser les membranes cellulaires et comment elles le font exactement. Pour une classe de substances importante et prometteuse, celle des peptides cycliques, les chimistes de l'ETH Zurich ont décrypté plus de détails sur le mécanisme correspondant. "Plus nous en savons sur ce mécanisme et sur les propriétés que doit posséder une molécule, plus les chercheurs peuvent en tenir compte tôt et de manière ciblée dans le développement de nouveaux médicaments", explique Sereina Riniker, professeure au Département de chimie et des sciences biologiques appliquées. Elle a mené l'étude qui a été publiée au page externeJournal of Medicinal Chemistry a été publié.

Les peptides cycliques sont des molécules en forme d'anneau, nettement plus grandes que les petites molécules chimiques ("small molecules") qui constituent la majorité des médicaments actuels. Mais dans certains domaines d'application, les chimistes et les pharmaciens atteignent leurs limites avec les petites molécules, raison pour laquelle ils se tournent vers des molécules plus grandes comme les peptides cycliques. De nombreuses substances naturelles pharmaceutiquement actives appartiennent à cette classe de substances, dont la ciclosporine, un immunosuppresseur utilisé depuis des décennies après des transplantations d'organes, ainsi que de nombreux antibiotiques.

Uniquement possible avec la modélisation informatique

Grâce à une modélisation informatique intensive, Riniker et ses collègues ont pu expliquer comment des peptides cycliques similaires à la ciclosporine traversent une membrane. "Seule la modélisation nous permet d'obtenir des informations aussi détaillées et à haute résolution, car il n'existe aucun moyen expérimental d'observer une seule molécule traversant la membrane", explique Riniker.

Pour comprendre le mécanisme, il faut savoir comment sont constitués les peptides cycliques : Ils sont constitués d'une structure cyclique centrale à laquelle sont attachées des chaînes dites latérales. Ces molécules sont flexibles et peuvent modifier leurs structures de manière dynamique afin de s'adapter à leur environnement.

Danse à travers la membrane cellulaire

Les simulations de Riniker révèlent en détail comment un peptide cyclique traverse la membrane : la molécule s'amarre d'abord à la surface de la membrane et y pénètre ensuite perpendiculairement à celle-ci. Ensuite, elle change de forme tridimensionnelle et tourne une fois autour de son axe longitudinal pendant la traversée, avant d'atteindre l'autre côté de la membrane et d'en ressortir.

Les changements de forme sont liés aux différents environnements au sein d'une cellule : notre corps est composé en grande partie d'eau. Tant à l'intérieur qu'à l'extérieur des cellules, les molécules biochimiques se trouvent en grande partie dans une solution aqueuse. Les membranes cellulaires sont en revanche composées d'acides gras. A l'intérieur d'une membrane, il règne donc des conditions qui repoussent l'eau. "Pour pouvoir traverser la membrane, le peptide cyclique modifie sa forme tridimensionnelle afin de se rendre aussi hydrophobe que possible pendant un court laps de temps", explique Riniker.

Modifier les chaînes latérales moléculaires

Pour la présente étude, les chercheurs ont examiné huit peptides cycliques différents. Il s'agit de peptides modèles sans effet médical, qui ont été développés par des scientifiques de l'entreprise pharmaceutique Novartis pour la recherche fondamentale. Pour cette étude, Riniker a donc également collaboré avec des chercheurs de Novartis.

Les nouvelles connaissances peuvent désormais être intégrées dans le développement de peptides cycliques en tant que nouveaux médicaments. Riniker attire toutefois l'attention sur un certain conflit d'objectifs : il existe des chaînes latérales grâce auxquelles un peptide cyclique peut certes se fixer idéalement à la surface de la membrane, mais qui rendent la traversée de la membrane plus difficile pour le peptide. Ces nouvelles connaissances aident les chercheurs à réfléchir à l'avance aux chaînes latérales qu'ils veulent utiliser et à l'endroit de la molécule où elles sont le plus utiles. Tout cela pourrait accélérer le développement de médicaments, de sorte que les chercheurs étudient dès le départ des substances actives possibles qui peuvent être prises sous forme de comprimés.