Stopper le mauvais remodelage du cœur

La tétralogie de Fallot fait partie des malformations cardiaques congénitales les plus fréquentes - et en même temps des maladies rares, car cette malformation compliquée n'apparaît que chez trois à cinq nouveau-nés sur 10'000. Pour des raisons encore inconnues, les cœurs des personnes concernées se développent de manière défectueuse dans quatre zones : La paroi de séparation entre les deux ventricules présente par exemple un trou. L'orifice de l'artère pulmonaire est rétréci, l'aorte est déplacée vers la droite. Et avec le temps, le muscle cardiaque s'épaissit du côté droit.

Coloration bleutée en cas de manque d'oxygène

Selon le degré de gravité, les malformations peuvent entraîner un court-circuit de la circulation pulmonaire : Le cœur pompe alors immédiatement le sang qui arrive du corps dans l'aorte au lieu de l'artère pulmonaire. Mais si le sang ne peut pas faire le plein d'oxygène frais dans les poumons, l'hémoglobine, le pigment rouge du sang, vire au bleu-violet. "Les bébés atteints d'une forme grave de la tétralogie de Fallot sont bleus. On voit qu'ils manquent d'oxygène", explique Ursula Quitterer, professeure de pharmacologie moléculaire à l'ETH Zurich.

Elle et son équipe tentent depuis 15 ans déjà de comprendre les mécanismes pathologiques de la tétralogie de Fallot. Grâce à des expériences sur des souris génétiquement modifiées, ils ont maintenant réussi à rassembler quelques pièces importantes du puzzle - et à se faire une idée plus précise des événements complexes qui se produisent dans le cœur malformé, comme ils l'expliquent dans la revue spécialisée page externeNature Cardiovascular Research rapportent .

Une tache blanche sur la carte des protéines

Au centre des recherches se trouve une petite protéine qui, selon les mots de Quitterer, représentait "une tache blanche sur la carte des protéines" - et qui, jusqu'à récemment, n'avait même pas de nom propre. Depuis deux ans, elle s'appelle BBLN (Bublin Coiled-Coil Protein), car des nématodes dépourvus de cette protéine forment de minuscules bulles dans l'intestin, comme l'ont démontré des chercheurs des Pays-Bas.

L'équipe de Quitterer a découvert cette protéine peu étudiée dans des échantillons de tissu cardiaque de jeunes enfants nés avec la tétralogie de Fallot - et opérés plus tard à l'hôpital universitaire du Caire. En comparaison avec des échantillons de tissus de jeunes patients atteints de tétralogie de Fallot non décolorés, les chercheurs ont trouvé des concentrations de BBLN six fois plus élevées dans le tissu cardiaque des bébés bleus.

Cœur de rongeur pathologiquement hypertrophié

Afin d'explorer ce qui provoque cette régulation élevée, l'équipe de Quitterer a créé des souris génétiquement modifiées qui produisaient du BBLN humain dans leur cœur. Plus cette protéine était présente, plus le cœur des souris augmentait de volume - et plus leur cœur tombait souvent en panne. Des études plus approfondies ont mis en lumière les interactions moléculaires qui orchestrent l'épaississement du côté droit du muscle cardiaque.

"Ce remaniement défavorable, qui rend le mauvais cœur encore plus mauvais, a également lieu chez l'homme", explique Quitterer. Certes, dans les pays riches comme la Suisse, les jeunes patients sont aujourd'hui souvent opérés dès leur plus jeune âge. Et grâce aux grands progrès de la technique opératoire, l'intervention de chirurgie cardiaque permet aussi de remédier très tôt aux quatre défauts.

Recherche de substances actives inhibitrices

La médecine a certes pu ainsi améliorer considérablement l'espérance de vie des personnes concernées. Mais dans les cellules cardiaques, les mécanismes pathologiques continuent d'agir même après l'opération. "C'est pourquoi les patientes et les patients dont le cœur de Fallot a été réparé courent un risque accru de complications à long terme, comme l'insuffisance cardiaque", fait remarquer le Dr Quitterer.

Dans les expériences menées avec les souris génétiquement modifiées, leur équipe a montré quels commutateurs moléculaires il faut actionner et comment pour stopper la transformation néfaste du cœur. Les personnes concernées pourraient un jour profiter de ces connaissances si l'on parvenait à trouver des substances actives qui inhibent de manière ciblée le BBLN - ou ses interactions avec d'autres protéines. Quitterer et son équipe ont déjà commencé à chercher de telles substances.