Une nouvelle substance active bloque la réaction au stress

Le stress n'est pas seulement un sentiment oppressant lorsque nous nous sentons dépassés. Le stress est une réaction naturelle de l'organisme face à un stress aigu ou durable. Grâce à la réaction au stress, notre organisme peut s'adapter rapidement à un danger ou à un changement de circonstances. Mais si cette réaction, essentielle à la survie au moment du danger, devient incontrôlable et s'installe dans la durée, les conséquences négatives sont multiples : L'obésité, les maladies cardiovasculaires, une sensibilité accrue aux infections, des troubles de la mémoire ou l'apparition d'une dépression sont des conséquences typiques du stress chronique.

Jusqu'à présent, le traitement médical s'attaque presque exclusivement aux symptômes de ces maladies secondaires. "Le seul médicament autorisé qui intervient directement dans la régulation de la réaction au stress a de nombreux effets secondaires indésirables. Il a été développé comme abortif et son action contre le stress n'est en fait elle-même qu'un effet secondaire", explique Katharina Gapp.

La responsable du groupe d'épigénétique et de neuroendocrinologie de l'Institut de neurosciences de l'ETH Zurich vient de développer, en collaboration avec trois autres groupes de recherche de l'ETH, une nouvelle substance prometteuse. Celle-ci élimine de manière très ciblée, dans des cultures cellulaires et dans un modèle animal, le récepteur des glucocorticoïdes et donc le point de déclenchement du stress. Les maladies liées au stress, comme les dépressions chroniques, pourraient ainsi être traitées à l'avenir de manière beaucoup plus ciblée et avec moins d'effets secondaires.

Sans récepteur, le cortisol ne peut pas agir

En éliminant la protéine du récepteur, les chercheurs empêchent le cortisol, l'hormone du stress, de déclencher la réaction. En effet, ce n'est que lorsque le cortisol est lié au récepteur des glucocorticoïdes que celui-ci peut activer les gènes responsables de la réaction de stress. Conséquence : les symptômes typiques du stress tels que l'augmentation du pouls, l'irrigation sanguine accrue des muscles, la stimulation du métabolisme, l'atténuation de la sensation de douleur ou l'augmentation de l'attention.

Contrairement au médicament abortif mentionné ci-dessus, la nouvelle molécule ETH agit pratiquement exclusivement sur le récepteur des glucocorticoïdes. Cela est possible grâce à la méthode dite PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras). Celle-ci permet de diriger de manière ciblée les protéines du récepteur vers un système naturel de dégradation des protéines des cellules.

Placer le récepteur et l'enzyme dans le bon ordre

Les molécules de principe actif PROTAC sont composées de deux sous-unités fonctionnelles différentes qui sont reliées entre elles. L'une des deux unités se lie spécifiquement à une enzyme qui marque chimiquement les protéines qui doivent être dégradées dans la cellule. La deuxième sous-unité est ensuite construite de manière à se lier le plus spécifiquement possible à la protéine cible qui doit être désactivée. En plaçant l'enzyme et la protéine cible à proximité immédiate l'une de l'autre, la molécule active assure le marquage de la protéine et donc sa dégradation.

Si la méthode semble élégante en théorie, sa mise en œuvre en laboratoire est tout aussi exigeante. En effet, pour que le marquage spécifique du récepteur des glucocorticoïdes fonctionne, il ne suffit pas que les deux sous-unités fonctionnelles se lient le plus spécifiquement possible à l'enzyme de marquage et au récepteur. La longueur et le type de liaison entre les deux sous-unités doivent également correspondre exactement au couple enzyme-protéine cible spécifique.

Chimie organique, bio-ingénierie et neurosciences moléculaires

La conception, la synthèse et le test de substances actives potentielles du PROTAC ont nécessité un savoir-faire spécifique dans les domaines les plus divers. Gapp a pu compter sur les compétences de trois groupes de recherche de l'ETH. Ainsi, les chimistes organiques d'Erick Carreira ont conçu et synthétisé des variantes de molécules, le groupe d'Andreas Hierlemann du laboratoire de bio-ingénierie a effectué des mesures dans des systèmes cellulaires et les collaborateurs du groupe de neurosciences comportementales moléculaires de Johannes Bohacek ont finalement aidé à tester les effets sur des souris.

"Le projet n'a cessé de grandir et de se complexifier", se souvient Gapp, fasciné : "La collaboration avec d'éminents spécialistes des domaines les plus divers était indispensable à la réussite de ce projet. L'ETH offre le cadre idéal pour cela".

Les prochaines étapes vers le médicament

Les prochaines étapes sur la voie du médicament consistent maintenant à comprendre les détails du mode d'action de la molécule dans les cellules, ses relations dose-effet, ses interactions avec d'autres molécules ainsi que son absorption, sa distribution et son métabolisme dans l'organisme. Même dans le meilleur des cas, plusieurs années s'écouleront encore avant les premières applications chez les patients.

Gapp est toutefois convaincu que la méthode PROTAC possède un grand potentiel pour de nouveaux médicaments : "Contrairement aux substances actives existantes, qui ne peuvent bloquer qu'un seul récepteur à la fois, une seule molécule PROTAC est en mesure de marquer successivement de très nombreuses protéines cibles". Les dosages nécessaires et donc les effets secondaires possibles sont par conséquent faibles.