Impedire alle cellule tumorali di colonizzare il fegato

Quando il cancro è fatale, nove casi su dieci sono causati da metastasi: propaggini del tumore iniziale che si diffondono ad altri organi del corpo. Mentre la medicina ha fatto grandi progressi nel trattamento dei tumori primari, è ancora largamente impotente quando si tratta di metastasi. Attualmente non esistono farmaci in grado di prevenire nuove metastasi.

Ora, nella rivista scientifica pagina esternaLa natura I risultati pubblicati dai ricercatori guidati da Andreas Moor del Dipartimento biosistemi e ingegneria dell'ETH di Zurigo a Basilea mostrano come le cellule del cancro al colon colonizzino il fegato. Le loro scoperte aiuteranno a sviluppare un possibile trattamento che possa prevenire la formazione di metastasi in futuro.

Meccanismo di aggancio molecolare decodificato

Per formare nuove ramificazioni, le cellule tumorali si staccano dal tumore iniziale e penetrano nei vasi sanguigni. "Il fatto che il cancro all'intestino si diffonda al fegato ha a che fare con il nostro apporto di sangue", spiega Moor. Il sangue accumula prima i nutrienti nell'intestino, poi passa al fegato, dove i nutrienti vengono metabolizzati. Il fegato è la destinazione finale delle cellule tumorali intestinali che si diffondono. "Si incastrano nella rete capillare del fegato", spiega Moor.

Come hanno dimostrato Costanza Borrelli, dottoranda del gruppo di Moor, e i suoi colleghi, dipende anche in larga misura dalle cellule del fegato se le cellule tumorali agganciate possono prendere piede nella loro nuova posizione. Chi siamo sa da oltre 100 anni che le cellule tumorali, come i semi di una pianta nel terreno, dipendono dall'ambiente in cui crescono. Tuttavia, i meccanismi molecolari che svolgono questo ruolo sono rimasti finora un mistero.

Grazie a sofisticati esperimenti su topi geneticamente modificati, Moor e il suo team hanno scoperto che dipende da alcune proteine sulla superficie cellulare: se le cellule del fegato hanno una proteina chiamata plexina B2 e le cellule del cancro al colon hanno alcune proteine della famiglia delle semaforine, le cellule del cancro al colon possono agganciarsi alle cellule del fegato.

Segnali nel sistema nervoso

Il fatto che le cellule tumorali che presentano semaforine sulla loro superficie siano particolarmente pericolose è dimostrato dagli studi clinici a cui Moor e il suo team fanno riferimento nel loro articolo. I dati dello studio mostrano che le metastasi epatiche si sviluppano prima e più frequentemente nei pazienti affetti da cancro del colon-retto se il loro tumore produce grandi quantità di semaforina.

La plexina - e la sua partner di interazione semaforina - erano già note alle ricerche per la loro funzione nel sistema nervoso, dove le due proteine guidano le proiezioni in crescita delle cellule nervose e ne assicurano così la corretta connessione. "Il motivo per cui anche le cellule epatiche producono la plexina e cosa fa questa proteina nel fegato sano non è assolutamente chiaro ed è di grande interesse per noi", spiega Moor. La domanda sulla sua funzione rimane quindi in apertura.

Ritorno alla forma sedentaria

Tuttavia, i ricercatori di Moor hanno chiarito che il contatto diretto tra plexina e semaforina innesca profondi cambiamenti nelle cellule del cancro al colon. Per uscire dal tumore iniziale, le cellule tumorali devono cambiare identità: perdono la loro appartenenza allo strato di rivestimento dell'intestino, il cosiddetto epitelio, e tagliano le strette connessioni con le cellule vicine.

Mentre viaggiano nel flusso sanguigno, le cellule tumorali assomigliano a cellule del tessuto connettivo (il cosiddetto mesenchima). Tuttavia, quando trovano la loro nuova nicchia - grazie alla plexina presente su alcune cellule del fegato - le cellule tumorali tornano a una forma sedentaria: "Ha luogo l'epitelizzazione", scrivono i ricercatori. "Lo si vede subito nelle cellule tumorali, perché formano invaginazioni che assomigliano alle pieghe o alle cripte dell'intestino", spiega Moor.

Finestra temporale sensibile

La scoperta non dovrebbe essere importante solo per i malati di cancro all'intestino, poiché i ricercatori hanno dimostrato in ulteriori esperimenti che la plexina promuove anche lo sviluppo di nuove propaggini nel melanoma e nel cancro al pancreas. Per Moor e il suo team si pongono molte nuove domande di ricerca. Una di queste è che quando le cellule cancerose crescono in un tumore, influenzano anche le cellule dell'area circostante. "Le cellule tumorali costruiscono il proprio ecosistema", afferma Moor.

Se è possibile impedire l'interazione tra plexina e semaforina, che è cruciale per l'impianto, potrebbe essere possibile impedire al cancro di diffondere nuove propaggini fin dall'inizio. Perché proprio all'inizio, quando le relazioni tra le cellule di questo ecosistema non sono ancora consolidate e ben collaudate, le propaggini tumorali sono particolarmente vulnerabili, dice Moor. Quando parla di una "finestra temporale sensibile nello sviluppo delle metastasi", sembra fiducioso, anche se la strada per un possibile trattamento è ancora lunga.