Interactions entre protéines : Qui fait la fête avec qui et qui la gâche ?

L'intérieur des cellules ressemble à un club de danse bien rempli : des centaines de personnes font la fête. Certains restent seuls, d'autres traversent la foule et bavardent avec tous ceux qu'ils rencontrent. Certains ne se saluent que furtivement, d'autres restent tout le temps avec leurs meilleurs amis. Dans ce club, il y a donc beaucoup d'interactions différentes entre les membres. Fêtards:intérieuret il en va de même pour les protéines dans les cellules.

Les cellules sont en effet remplies de nombreux types de protéines qui interagissent les unes avec les autres et travaillent souvent en groupes. Ces groupes s'appellent des complexes et sont en fait des machines moléculaires qui ne fonctionnent parfaitement que si leurs différents composants interagissent.

Un partycrasher interrompt l'interaction normale

Les protéines qui interagissent entre elles et la manière dont elles le font dépendent également de l'état de l'organisme. Dans des conditions normales, dans un corps sain, deux protéines, que nous appelons bleu et rouge, s'associent. Si les conditions changent, par exemple en raison d'un stress cellulaire, la protéine bleue peut changer de partenaire d'interaction et s'associer à la protéine jaune, qui ne fait que causer des ennuis et ainsi gâcher la fête. perturbe.

"Des interactions modifiées entre les protéines peuvent conduire à des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou le cancer", explique Cathy Marulli. Elle est doctorante auprès de Paola Picotti, professeure à l'Institut de biologie systémique moléculaire de l'ETH Zurich. "Il est donc important de savoir comment les interactions protéine-protéine se distinguent entre l'état sain et l'état pathologique et comment sont constitués les sites de liaison entre deux protéines. Si nous les connaissons dans les moindres détails, nous pouvons développer des substances actives qui bloquent les interactions indésirables et rétablissent l'équilibre de la cellule", explique-t-elle.

Révéler le réseau social des protéines

Les biochimistes de l'ETH ont donc développé une approche éprouvée de la recherche sur les protéines afin d'analyser le réseau complet d'interaction des protéines, appelé interactome.

L'étude correspondante vient d'être publiée dans la revue spécialisée côté externeNature Biotechnology a été publiée.

Il y a quelques années déjà, Picotti et ses collaborateurs ont développé ce qu'on appelle la spectrométrie de masse LiP. Les chercheuses peuvent ainsi mesurer les modifications structurelles de milliers de protéines dans n'importe quel échantillon biologique, sans que les échantillons ne doivent être spécialement purifiés au préalable. Grâce à cette méthode, elles ont récemment identifié des protéines et leurs Fonctionsanalyse. (cf. Actualités ETH)

Ils ont maintenant perfectionné la spectrométrie de masse LiP afin de déterminer également les interactions entre les protéines. A cette fin, ils ont d'abord identifié environ 6000 interfaces d'interaction entre les protéines et d'autres sites qui changent lorsque les protéines interagissent entre elles. Ils ont ensuite utilisé ces sites comme marqueurs.,La recherche sur les protéines permet d'évaluer si une protéine modifie son interaction avec d'autres protéines dans une condition donnée.

Pour ce faire, ils ont utilisé des enzymes qui coupent les protéines en morceaux. Ces enzymes ne peuvent attaquer les protéines qu'aux endroits librement accessibles. Si une autre protéine est arrimée à un endroit, l'enzyme ne peut pas y couper. Des informations détaillées sur les fragments de protéines aident donc les chercheurs à analyser si et où certaines protéines interagissent avec d'autres. De cette manière, les chercheurs ont pu étudier les interactions d'environ 1000 protéines simultanément et directement dans une matrice cellulaire désordonnée.

Des changements marquants dans les cellules stressées

Pour mettre au point cette nouvelle méthode, les chercheurs ont travaillé avec des cellules de levure. Ils ont ainsi examiné comment les interactions des protéines à l'état normal se distinguent de celles d'une situation de stress déclenchée par une substance chimique.

Les biochimistes ont ainsi découvert que la situation de stress avait modifié environ cinq douzaines de complexes protéiques et donc leurs interactions. En outre, les chercheurs ont montré qu'un complexe protéique appelé SAGA jouait un rôle important dans le réseau d'interaction de la cellule de levure. Lorsqu'ils ont retiré SAGA du jeu, environ deux tiers des complexes protéiques se sont comportés différemment dans la situation de stress. "SAGA est le DJ de la fête. Lorsqu'il est mis en sourdine, certains groupes de fêtards s'arrêtent de danser. Ils influencent d'autres fêtards qui se retirent également. Cela montre qu'un seul acteur dans la cellulea une influence disproportionnée sur les autres", explique Marulli.

Applicable à d'autres espèces

La méthode élaborée peut également être appliquée à d'autres organismes. "Pour chaque espèce que nous voulons étudier, il nous suffit d'élaborer un nouveau jeu de marqueurs de liaison, puis nous pouvons également utiliser cette méthode pour étudier les interactions protéiques dans les cellules de Des souris ou des humains ", explique Marulli. La prochaine étape logique est donc de déterminer les marqueurs d'interaction pour l'interactome des cellules humaines afin d'analyser les interactions protéiques défectueuses en une seule fois.

La détermination des interactions entre les protéines est extrêmement importante en ce qui concerne les maladies. "Nous voulons doncdévelopper notre technique à des fins de diagnostic et pour la recherche sur les mécanismes des maladies", explique Picotti. L'espoir est justifié : Des approches antérieures, développées dans son laboratoire, ont déjà été mises en pratique par le spin-off de l'ETH Biognosys.

La recherche pharmaceutique cible les interactions

La recherche pharmaceutique s'intéresse également de près aux marqueurs d'interaction. Si les sites d'interaction sont connus, les chercheurs peuvent rechercher efficacement des composés chimiques capables d'interrompre des interactions indésirables ou d'en créer de nouvelles.

Les substances actives qui Interactions entre protéinesLes protéines qui influent sur les réactions chimiques sont actuellement une nouvelle orientation prometteuse de la recherche pharmaceutique. Avec de telles substances, on pourrait éventuellement s'adresser à des protéines qui ne peuvent pas être traitées avec les substances actives actuelles. ne sont pas accessibles. Ou de nouveaux médicaments avec moins d'effets secondaires peuvent être développés.