Ridisegnata la mappa della ricerca sul genoma del cancro
Le cause genetiche del cancro sono ancora più diverse di quanto non sia stato dimostrato scientificamente in precedenza. È questa la conclusione a cui sono giunti i ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Ospedale universitario di Zurigo. Nell'ambito di una collaborazione di ricerca internazionale, hanno contribuito al più completo compendio di cambiamenti genetici legati al cancro fino ad oggi, basato sull'analisi di genomi tumorali completi.
Le cause genetiche del cancro non sono mai state studiate in modo così completo: Chi siamo, 1300 scienziati provenienti da 37 Paesi e oltre 70 istituti di ricerca hanno unito le forze nel Progetto Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), o in breve Progetto Pan-Cancer, per indagare su come il genoma umano causi esattamente il cancro.
L'attenzione si è concentrata sui cambiamenti rilevanti per il cancro nel genoma. I genomi sono i depositi biologici di tutte le informazioni ereditabili di una cellula. Nel progetto Pan-Cancer, i ricercatori hanno esaminato più di 2600 genomi completi di 38 diversi tipi di tumore. Hanno registrato praticamente tutti i genomi di tumori accessibili all'inizio del progetto.
Il set di dati analizzato comprendeva i dati genomici di 2658 donatori di 48 progetti di ricerca sul cancro. Non sono stati utilizzati i dati dei pazienti svizzeri. Per comprendere i cambiamenti nei genomi, questa enorme quantità di dati e gli sviluppi tecnici necessari per lo scambio di questi dati.
Un nuovo quadro generale del genoma del cancro
I risultati della collaborazione internazionale di ricerca sono ora pubblicati in 23 articoli scientifici nella rinomata rivista Natura e sono stati pubblicati titoli correlati. La ricerca è in procinto di ottenere un quadro più completo di tutti i processi biologici coinvolti nel cancro nel genoma, secondo quanto riportato dal pagina esternaComunicato stampa del consorzio PCAWG.
Una delle principali scoperte è che il genoma del cancro è limitato e riconoscibile, anche se enormemente complicato. I tipi di tumore possono quindi essere identificati sulla base di modelli di cambiamenti genetici nel genoma.
Mentre gli studi precedenti si concentravano su circa l'1% del genoma, il Progetto Pan-Cancro ha esaminato in modo più dettagliato il restante 99% del genoma. Ciò ha portato all'identificazione di nuove regioni chiave che regolano l'accensione e lo spegnimento dei geni e possono quindi innescare cambiamenti che causano il cancro. In questo senso, la mappa della ricerca sul genoma del cancro è stata ridisegnata.
"In linea di principio, abbiamo messo insieme i vari pezzi del puzzle per formare un quadro generale più completo. Ora possiamo leggere il genoma del cancro in modo quasi completo", afferma Gunnar Rätsch, "anche se c'è ancora molta strada da fare prima di comprendere appieno tutti i dettagli"."Nel progetto Pan-Cancer, il professore di informatica biomedica dell'ETH di Zurigo e dell'Ospedale universitario di Zurigo ha guidato un gruppo di lavoro, insieme ad Angela Brooks dell'Università della California, Santa Cruz, e Alvis Brazma dell'Istituto europeo di bioinformatica (EMBL-EBI).
Questo gruppo ha studiato come i cambiamenti nelle informazioni genetiche dell'RNA influenzino lo sviluppo del cancro. In una pubblicazione sulla rivista Nature, ha presentato il catalogo più completo di modifiche dell'RNA specifiche per il cancro.
Cause del cancro a livello di RNA
Le modalità con cui le modifiche del DNA causano il cancro sono state oggetto di studio nel Progetto Pan-Cancro, sia per quanto riguarda le modifiche del DNA ereditate che quelle che si verificano nel corso della vita. Nella cellula, le informazioni memorizzate nel DNA vengono tradotte in RNA, che viene poi elaborato in ulteriori prodotti genici. Come il team di autori guidato da Gunnar Rätsch ha ora dimostrato su larga scala, i cambiamenti nell'RNA possono anche spiegare come si sviluppa il cancro.
"Mai prima d'ora è stato possibile dimostrare in modo così dettagliato che le modifiche dell'RNA svolgono un ruolo così importante nello sviluppo del cancro. È una novità", afferma Gunnar Rätsch. Ci sono geni, come quello che svolge un ruolo importante nel metabolismo dell'insulina e nel diabete (IGF2), in cui si verificano cambiamenti particolarmente frequenti nell'RNA, senza che anche il DNA cambi. È anche probabile che le modifiche del DNA e dell'RNA scatenino insieme il cancro. Questa interazione è stata finora relativamente poco studiata.
Ecco come funziona: Il DNA è la parte ereditata dell'informazione genetica e quindi il "modello" in base al quale si forma l'RNA, che a sua volta produce le proteine vitali. Se durante la formazione dell'RNA si verificano cambiamenti difettosi, questa "alterazione" può scatenare il cancro. Nel loro studio, i ricercatori hanno analizzato i dati del genoma di 1188 donatori, che comprendevano sia campioni di RNA che di DNA sequenziati.
731 geni rilevanti per il cancro
Il catalogo delle modifiche geniche che causano il cancro che i ricercatori hanno compilato comprende 27 diversi tipi di tumore e 731 geni le cui modifiche sono rilevanti per il cancro. Si tratta di geni che cambiano principalmente a livello del DNA (come TP53) e di geni i cui cambiamenti si verificano più frequentemente nell'RNA (come GAS7, IGF2). 87 campioni di tumore non presentavano variazioni del DNA, ma solo dell'RNA.
I ricercatori hanno scoperto 649 casi in cui si sono verificati errori rilevanti per il cancro durante la copia e la traduzione del DNA in RNA, 1901 cambiamenti causati dal cosiddetto splicing dell'RNA e una nuova classe di fusioni geniche (75 casi). Nello splicing dell'RNA, intere sezioni vengono tagliate dall'RNA e riassemblate. Di conseguenza, geni precedentemente inattivi possono essere "accesi" in modo tale da sviluppare il cancro. Un processo simile può verificarsi con le fusioni geniche.
In totale, i ricercatori hanno identificato sette categorie di alterazioni dell'RNA rilevanti per il cancro. "Se si mettono in relazione le alterazioni dell'RNA con i cambiamenti ereditabili e non ereditabili all'interno del genoma, è possibile riconoscere altri geni e meccanismi genetici coinvolti nel cancro", afferma André Kahles, che, come Natalie Davidson e Kjong Lehmann, fa parte del gruppo di ricerca di Rätsch all'ETH di Zurigo. Tutti loro hanno svolto un ruolo di primo piano nello studio. Questo compendio di modifiche dell'RNA offre una nuova fonte preziosa per la ricerca sulle cause, la prevenzione, la diagnosi e il trattamento del cancro".
"Leonhard Med" lo ha reso possibile
Un fattore chiave del successo è stata l'infrastruttura informatica dell'ETH: quando Gunnar Rätsch e il suo team sono arrivati all'ETH di Zurigo quattro anni fa dal Memorial Sloan Kettering Cancer Centre di New York, hanno umwelt und Geomatik il sistema informatico "Leonhard Med" con i Servizi informatici dell'ETH. Il cluster di memoria e computer è stato appositamente progettato per riconoscere e calcolare modelli in volumi molto grandi di dati medici. Ha una memoria particolarmente veloce e soddisfa gli speciali requisiti di protezione e sicurezza dei dati medici.
"Senza 'Leonhard Med' non avremmo potuto partecipare a questa collaborazione di ricerca", afferma Rätsch, che è anche membro dello Swiss Bioinformatics Institute, che coordina la bioinformatica e la sua base di dati in Svizzera.
Il progetto Pan-Cancer
Il "Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Project" (PCAWG), o in breve Pan-Cancer Project, è una collaborazione internazionale di ricerca che si svolge nell'ambito del Programma europeo di ricerca sul cancro. Ipagina esternaConsorzio Internazionale del Genoma del Cancro è guidato da cinque istituzioni: il Laboratorio europeo di biologia molecolare, l'Istituto Ontario per la ricerca sul cancro, il Broad Institute del MIT e di Harvard, il Wellcome Sanger Institute e l'Università della California, Santa Cruz.
L'obiettivo è quello di comprendere i cambiamenti genomici in molti tipi di cancro in tutto il mondo per consentire ulteriori ricerche sulle cause, la prevenzione, la diagnosi e il trattamento del cancro. Umwelt und Geomatik si basa su importanti progetti precedenti, come "pagina esternaL'Atlante del genoma del cancro" o "pagina esternaEsploratore di cromotripsia" a.
pagina esternaPortale PCAWG - Analisi del PanCancro dei Genomi Interi.
Riferimento alla letteratura
PCAWG Transcriptome Core Group, et al. Basi genomiche delle alterazioni dell'RNA nel cancro. Natura 2020, doi: pagina esterna10.1038/s41586-020-1970-0.
Una raccolta di tutti i "PCAWG Papers" e dei relativi contenuti è disponibile presso il Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL) e su Nature: