Künstliches Enzym schafft 700 Reaktionen pro Sekunde

Forscher aus der Gruppe von Donald Hilvert vom Laboratorium für Organische Chemie (LOC) an der ETH Zürich haben in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern vom California Institute of Technology (Caltech) das bisher effizienteste künstliche Enzym hergestellt. Wie die Forscher in ihrer soeben in «Nature» erschienenen Publikation berichten, kann das neu geschaffene Enzym 700 Substratmoleküle pro Sekunde umsetzen. Im Vergleich mit der Natur schneidet es damit ausserordentlich gut ab: Die Triosephosphatisomerase, ein besonders schnelles natürliches Enzym, schafft in derselben Zeit 430 Moleküle.

Computerdesign und «gerichtete Evolution»

Das Ausgangsmaterial für das neu geschaffene Enzym war eine Xylanase, ein Enzym, das natürlicherweise Zucker spaltet. Seine Form ähnelt einem oben und unten offenen Fass. Die Forscher veränderten sein Innenleben so, dass das Enzym neu eine komplett andere Reaktion ausführt. «Wie eine Fabrik, die stehen bleibt und auf die Herstellung eines völlig anderen Produkts umgestellt wird», erklärt Rebecca Blomberg, Erstautorin der Studie und ehemalige Doktorandin am LOC.

Die Grundlage für den Umbau des Enzyms lieferten die Forscher vom Caltech: Sie entwarfen am Computer einen Enzym-Prototypen, der die «Kemp-Elimination» beherrscht, eine Modellreaktion, bei der ein Substratmolekül durch das Entfernen eines Protons verändert wird. Das nach der Vorlage der Caltech-Wisschenschaftler mit Hilfe von Bakterien hergestellte künstliche Enzym funktionierte zwar auf Anhieb, allerdings verarbeitete es nur ein einziges Substratmolekül pro Sekunde.

Die ETH-Wissenschaftler unterzogen den Enzym-Prototypen deshalb im Labor einer sogenannten «gerichteten Evolution» mit dem Ziel, seinen Durchsatz zu steigern. In 17 Durchläufen veränderten sie es sowohl zufällig als auch gezielt, testeten die Effizienz, wählten in jeder Runde die jeweils besten Kandidaten aus und verbesserten sie in der nächsten Runde weiter. «Im Prinzip funktioniert das ähnlich wie bei der Hundezüchtung», sagt Hajo Kries, Doktorand am LOC und Mitautor der Studie.

Effizienz dank optimaler Struktur

Doch die Forscher konnten nicht nur zeigen, dass es mit der Kombination von Computerdesign und künstlicher Evolution im Labor möglich ist, ein derart effizientes künstliches Enzym herzustellen. In Zusammenarbeit mit Forschern des Biochemischen Instituts der Universität Zürich bestimmten sie zusätzlich dessen genaue Struktur. Dadurch können sie im Detail erklären, warum das neu geschaffene Enzym seine Aufgabe derart erfolgreich bewältigt.

Entscheidend ist offenbar, dass das aktive Zentrum des Enzyms, wo das Substrat bearbeitet wird, so gut zum Substrat-Molekül passt «wie ein Handschuh an die Hand». Es kann darin nur eine einzige Position einnehmen. In dieser ist es sowohl was den Winkel als auch den Abstand betrifft optimal zur katalytischen Gruppe ausgerichtet, also zu derjenigen Seitenkette des Enzyms, die die Veränderung am Substratmolekül durchführt. Ausserdem unterstützt eine von den Forschern zusätzlich eingebaute katalytische Gruppe die Reaktion. Auch sie hat genau die richtige Ausrichtung zum Substrat.

Beliebige Enzyme herstellen

«Der Traum ist nun, in Zukunft nach dem gleichen Prinzip Enzyme für beliebige Reaktionen herstellen zu können», sagt Blomberg. Natürlich vor allem solche, die in Medizin und Industrie eingesetzt werden könnten.
Kries schaut noch etwas weiter in die Zukunft: «Wenn wir dem Computer das beibringen könnten, was wir bei der Evolution im Labor gelernt haben, dann ist es vielleicht irgendwann möglich, direkt am Computer Enzyme mit derart hoher Effizienz zu entwickeln.» Dies würde die Entwicklungszeit von mehreren Jahren auf einige Monate verkürzen.