Gegen Mangelernährung bei Kindern

Bakterien als Sensoren

Leiter des fünfjährigen Projekts ist Randall Platt, Professor für Biological Engineering an der ETH Zürich. Im Oktober ist seine Forschungsgruppe in das neue Gebäude des Departements Biosysteme in Basel eingezogen. Die Fensterfront in seinem hellen Büro gibt den Blick über die neue Nachbarschaft frei. Der 36-Jährige erklärt: «Uns fehlen heute Methoden, um Entzündungen, Infektionen und ernährungsphysiologische Probleme im Darm einfach und zuverlässig zu messen.» Dies, obschon man wisse, dass der Darm für die menschliche Gesundheit zentral sei. Er regelt praktisch sämtliche Organe, inklusive Gehirn, und spielt für das Immunsystem und den Metabolismus eine wichtige Rolle.

Für Analysen zum Zustand der Darmgesundheit wird heute meist eine Darmspiegelung durchgeführt. Das ist aufwendig und für Patient:innen unangenehm, auch weil der Darm zuvor vollständig entleert werden muss. Zudem erlaubt sie lediglich eine Momentaufnahme, nicht aber die Abbildung einer Entwicklung. Platt forscht deshalb an einer eleganten Alternative. Seine Technologie ist nicht-invasiv, sie stört die normale Darmfunktion nicht und ermöglicht auch Aussagen über die Entwicklung des Darmmilieus. «Es ist wie ein Technologiesprung von der Fotografie zum Film», sagt Platt.

Als wenige Mikrometer grosse «Videokamera» nutzen Platt und sein Team E.-coli-Bakterien, die mittels der Genschere Crispr/Cas so manipuliert werden, dass sie Veränderungen in ihrem biologischen Umfeld wahrnehmen und aufzeichnen können. «Die Zellen dieser Bakterien passen sich an ihr Umfeld an, wenn sie den Darm durchwandern. Sie reagieren auf pH-Änderungen, auf Nährstoffe und Chemikalien», erklärt Platt. Diese Reaktion lässt sich messen. Auf genetischer Ebene fangen die Forschenden RNA-Moleküle in lebenden E. coli ein, um die Gene zu bestimmen, die die Bakterien als Reaktion auf das Darmmilieu während der Darmpassage exprimiert haben. So speichern die Forschenden die Genexpression im Darm auf einer Art bakterieller Speicherkarte. Dafür isolieren und sequenzieren sie die bakterielle DNA aus den Fäkalien. Mittels Bioinformatik bestimmen die Forschenden, welche Gene während des Gangs durch den Darm aktiv waren und welche molekulare und mikrobiotische Umgebung das Bakterium dabei vorfand. Ob also zum Beispiel die Nährstoffzusammensetzung des Darms für eine gesunde Entwicklung ausreichend ist.

In einer 2022 im Fachjournal Science erschienenen Studie beschreiben Platt und sein Team die Funktion dieser Videobakterien im Mausmodell. Im Experiment blieben sie während ein bis sieben Tagen im Darm der Mäuse aktiv und sammelten Daten. «Wir konnten zeigen, dass mit unserer Technologie wichtige biologische Informationen in allen Regionen des Darms erfasst werden können.» Ein grosser Vorteil gegenüber der Endoskopie. Auch gelang es den Forschenden, die Auswirkung der Ernährung auf die Darmflora nachzuverfolgen.

Dafür fütterten sie drei Gruppen von Mäusen mit unterschiedlicher Nahrung, einmal mit viel Nährstoffen, viel Fett oder viel Stärke. Die sequenzierten Videobakterien zeigten je nach Ernährungstyp eine charakteristische Genexpression. «Wir konnten praktisch in Echtzeit verfolgen, ob der Nährstoffgehalt einer Diät für ein gesundes Darmmilieu ausreichend ist.»

Gezielter gegen Defizite

Mit einer solchen Diagnostikplattform könnten Kinder, die unter Mangelernährung oder anderen Defiziten leiden, künftig individuell und gezielter behandelt werden, so die Hoffnung der Forschenden. Dafür ist auch zusätzliches Wissen zu den Abhängigkeiten zwischen Veränderungen der Darmflora und bestimmten Krankheitsausprägungen nötig. Platt arbeitet deshalb im BRCCH-Projekt eng mit ETH-internen und -externen Kolleginnen und Kollegen zusammen. Darunter Uwe Sauer, ETH-Professor für Systembiologie, der sich in seiner Forschung auf den mikrobiellen Stoffwechsel und die Interaktionen zwischen Wirt und Mikroben fokussiert.

Andrew Macpherson, Professor und Chefarzt Gastroenterologie am Inselspital Bern, hat im Rahmen des Projekts eine eigene Mutter-Kind-Kohorte in der Schweiz aufgebaut. In Zusammenarbeit mit Kerina Duri in Simbabwe vergleicht er die beiden Kohorten, um besser zu verstehen, wie sich die Darmflora bei Kleinkindern unter unterschiedlichen Bedingungen entwickelt. Dirk Bumann, Professor für Infektionsbiologie am Biozentrum der Universität Basel, ergänzt das Team, um die Rolle von Pathogenen in der Darmflora zu untersuchen. Solche kommen in verunreinigtem Wasser oder bei mangelnder Hygiene besonders oft vor, können zu Darminfektionen führen und die Auswirkungen einer Mangelernährung noch verstärken.

In einem nächsten Schritt will das Forschungsteam das diagnostische Potenzial der Videobakterien in klinischen Studien am Menschen testen. Die regulatorischen Hürden seien aufgrund der eingesetzten Crispr/Cas-Technologie hoch, sagt Platt und schätzt, dass erste klinische Tests im Lauf der kommenden fünf Jahre beginnen könnten.

Seine Kollegin in Simbabwe, Kerina Duri, hofft, dass die Zusammenarbeit mit der Schweiz auch nach Auslauf des BRCCH-Projekts Ende Jahr weitergehen wird. «Unser Ziel ist es, ein Exzellenzzentrum für die Darmflora-Forschung in Simbabwe aufzubauen», sagt sie. Ein Zentrum, von dem Mütter und Kinder nicht nur in Simbabwe, sondern in ganz Afrika profitieren könnten. «Doch um entsprechende Kapazitäten aufzubauen, sind wir auf externe Finanzierung und auf Kooperationen, wie diejenige mit der ETH Zürich, angewiesen», sagt Duri.